Un compuesto que tiene la fórmula química en donde R 1 y R 2 son,

independientemente, uno de: H, halógeno, CN, CF 3. alquilo C 1-4, cicloalquilo y arilo; o R 1 y R 2 son juntos -(CH 2) n-, y n es 5, 4 ó 3; R 3 es un grupo arilo que puede tener 1 a 4 sustituyentes en el anillo de arilo, y cada uno de los sustituyentes es uno de: H, halógeno, CN, CF 3, OCF 3, alquilo C 1-4. N(alquilo C 1-4) 2, alcoxi C 1-4. OH, OC(O)alquilo C1-4. OC(O)-alquil C 1-4-amino y OC(O)- alquil C 1-4-N(alquilo C 1-4) 2; R 4 es -(CH 2) n-R 5 , en donde n es 1 ó 2 y R 5 es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, independientemente seleccionados de: H, halógeno, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4; en donde alquenilo se refiere a un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono entre los átomos de carbono y que contiene 2 a 6 átomos de carbono unidos entre sí; alquilo se refiere a un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, unido por enlaces sencillos carbono-carbono y que tiene 1 a 4 átomos de carbono unidos entre sí, el grupo hidrocarbonado del alquilo puede ser de cadena lineal o contener una o más ramificaciones, los sustituyentes alquilo y alquenilo son independientemente uno de alquilo C1-4, arilo no sustituído , o H, N H2, NH-alquilo C 1-4 y N(alquilo C 1-4) 2; cicloalq se refiere a un alquilo cíclico opcionalmente sustituido o un alquenilo cíclico no aromático opcionalmente sustituido, e incluye estructuras monociclícas y de múltiples anillos tales como bicíclicas y tricíclicas, el cicloalquilo tiene 3 a 15 átomos de carbono, los sustituyentes opcionales para cicloalq se seleccionan independientemente del grupo descrito antes para alquenilo; arilo se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de anillos conjugado o condensado, arilo incluye grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y biarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; y alcoxi se refiere a oxígeno unido a un alquilo no sustituido de 1 a 4 átomos de carbono de longitud; y sales o complejos farmacéuticamente aceptables

Campo técnico

La presente invención se refiere a 3H-pirimidin-4-onas sustituidas, capaces de inhibir la actividad del receptor de calcio, a métodos para prepararlas y a los compuestos para uso en terapia. Preferiblemente, los compuestos descritos en esta memoria se administran a pacientes para conseguir un efecto terapéutico

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos calcilíticos, a métodos para preparar estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a los compuestos para uso en calidad de antagonistas del receptor de calcio.

En mamíferos, el Ca2+ extracelular se encuentra bajo un rígido control homeostático y regula diversos procesos tales como la coagulación de la sangre, la excitabilidad de los nervios y músculos y una adecuada formación de los huesos. El Ca2+ extracelular inhibe la secreción de la hormona paratiroidea (“PTH”- siglas en inglés) a partir de células paratiroideas, inhibe la resorción de los huesos mediante osteoclastos y estimula la secreción de calcitonina a partir de células C. Proteínas del receptor de calcio permiten que determinadas células especializadas respondan a cambios en la concentración de Ca2+ extracelular.

La PTH es el factor endocrino principal que regula la homeostasis de Ca2+ en la sangre y los fluidos extracelulares. La PTH, al actuar sobre las células de los huesos y los riñones aumenta el nivel de Ca2+ en la sangre. Este aumento en el Ca2+ extracelular actúa entonces como una señal de retroalimentación negativa, reduciendo la secreción de PTH. La relación recíproca entre Ca2+ extracelular y la secreción de PTH forma un importante mecanismo que mantiene la homeostasis de Ca2+ en el cuerpo.

Ca2+ extracelular actúa directamente sobre células paratiroideas para regular la secreción de PTH. Se ha confirmado la existencia de una proteína de la superficie de la célula paratiroidea, que detecta cambios en el Ca2+ extracelular [véase Brown et al., Nature, 366, 574, (1993)]. En células paratiroideas, esta proteína, el receptor de calcio, actúa como un receptor para Ca2+ extracelular, detecta cambios en la concentración de iones de Ca2+ extracelular e inicia una respuesta celular funcional, la secreción de PTH.

Ca2+ extracelular influye sobre diversas funciones de las células, revisado en Nemeth et al., Cell Calcium, 11, 319 (1990). Por ejemplo, Ca2+ extracelular juega un papel en las células parafoliculares (células C) y paratiroideas [véase Nemeth, Cell Calcium, 11, 323 (1990)]. También se ha estudiado el papel de Ca2+ extracelular sobre los osteoclastos de los huesos [véase Zaide, Bioscience Reports, 10, 493 (1990)].

Se sabe que diversos compuestos mimetizan los efectos de Ca2+ extracelular en una molécula receptora de calcio. Los calcilíticos son compuestos capaces de inhibir la actividad del receptor de calcio, determinando con ello la disminución en una o más actividades del receptor de calcio provocadas por Ca2+ extracelular. Los calcilíticos son útiles como moléculas conductoras en el descubrimiento, desarrollo, diseño, modificación y/o construcción de moduladores de calcio útiles que son activos en los receptores de Ca2+. Calcilíticos de este tipo son útiles en el tratamiento de diversos estados patológicos caracterizados por niveles anormales de uno o más componentes, p. ej. polipéptidos tales como hormonas, enzimas o factores de crecimiento cuya expresión y/o secreción es regulada o se ve afectada por la actividad en uno o más receptores de Ca2+. Enfermedades o trastornos diana para compuestos calcilíticos incluyen enfermedades que implican una homeostasis anormal de los huesos y minerales.

La homeostasis anormal del calcio se caracteriza por una o más de las siguientes actividades: un aumento o disminución anormal en el calcio del suero; un aumento o disminución anormal en la secreción urinaria de calcio; un aumento o disminución anormal en los niveles de calcio en los huesos (por ejemplo según se evalúa mediante mediciones de la densidad de minerales en los huesos); una absorción anormal del calcio dietético; un aumento o disminución anormal en la producción y/o liberación de mensajeros que afectan a los niveles de calcio en el suero tales como PTH y calcitonina; y un cambio anormal en la

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respuesta inducida por mensajeros que afecta a los niveles de calcio en el suero.

Así, antagonistas del receptor de calcio ofrecen una estrategia única para la farmacoterapia de enfermedades asociadas con una homeostasis anormal de los huesos o minerales tales como hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal, curación de fracturas, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral asociada con la malignidad y curación de fracturas y osteoporosis.

El documento US 5.948.775 se refiere a 2- ó 3-(aminoalcoxifenil sustituido)- quinazolin-4-onas que son agonistas parciales de estrógeno y son útiles para el tratamiento de la osteoporosis, hipertrofia de la próstata, cáncer de mama y cáncer endometrial.

Breve descripción de los dibujos

La FIG.1 es una gráfica que representa el efecto de la inyección i.v. en bolo del compuesto del Ejemplo 9 sobre los niveles en plasma de PTH en ratas normales.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

La presente invención caracteriza a compuestos calcilíticos. “Compuestos calcilíticos” se refiere a compuestos capaces de inhibir la actividad del receptor de calcio. La capacidad de un compuesto de “inhibir la actividad del receptor de calcio” significa que el compuesto determina una disminución en una o más actividades del receptor de calcio provocadas por Ca2+ extracelular.

Más adelante se describe el uso de compuestos calcilíticos para inhibir la actividad del receptor de calcio y/o conseguir un efecto beneficioso en un paciente. Más específicamente, la presente solicitud demuestra la capacidad de compuestos calcilíticos de aumentar la secreción de PHT, confirmando con ello que el receptor de calcio de la glándula paratiroidea es un sitio diana para estos compuestos. También se describen más adelante técnicas que se pueden utilizar para obtener compuestos calcilíticos adicionales.

Ejemplos de los compuestos calcilíticos caracterizados que representan 3H-pirimidin-4-onas 2,3,5,6-sustituidas se proporcionan por la fórmula química representada en la Estructura I y en la descripción adjunta.

Estructura I

**(Ver fórmula)**

en donde

R1 y R2 son, independientemente, uno de: H, halógeno, CN, CF3. alquilo C1-4, cicloalquilo y arilo;

o R1 y R2 son juntos –(CH2)n-, y n es 5, 4 ó 3;

R3 es un grupo arilo que puede tener 1 a 4 sustituyentes en el anillo de arilo, y cada uno de los sustituyentes es uno de: H, halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo C1-4. N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4. OH, OC(O)alquilo C1-4. OC(O)-alquil C1-4-amino y OC(O)- alquil C1-4-N(alquilo C1-4)2;

R4 es –(CH2)n-R5, en donde n es 1 ó 2 y R5 es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, independientemente seleccionados de: H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4;

y sales o complejos farmacéuticamente aceptables.

En realizaciones en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente, R1 y R2 pueden ser uno de: alquilo, cicloalquilo y arilo C1-4 o uno de alquilo y cicloalquilo C1-4. En realizaciones en donde R1 y R2 son juntos –(CH2)n-, n puede ser 4 ó 3.

En realizaciones en donde R3 es un grupo fenilo, el anillo de fenilo puede tener 1 a 3 sustituyentes que son uno de: H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y OH. También, en otras realizaciones en donde R3 es un grupo fenilo, el anillo de fenilo puede tener 1 a 3 sustituyentes que son uno de: H, halógeno y OH.

También, en realizaciones en donde R4 es un grupo de la fórmula –(CH2)n-R5, n es 2 y R5 es un grupo arilo, 1 a 3 sustituyentes en el anillo de arilo son uno de: H, halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.

Compuestos que son realizaciones particularmente útiles incluyen: 5-etil-3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona y 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-5-isopropil-3H-pirimidin-4-ona.

Una lista... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula química

**(Ver fórmula)**

en donde

R1 y R2 son, independientemente, uno de: H, halógeno, CN, CF3. alquilo C1-4, cicloalquilo y arilo;

o R1 y R2 son juntos –(CH2)n-, y n es 5, 4 ó 3;

R3 es un grupo arilo que puede tener 1 a 4 sustituyentes en el anillo de arilo, y cada uno de los sustituyentes es uno de: H, halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo C1-4. N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4. OH, OC(O)alquilo C1-4. OC(O)-alquil C1-4-amino y OC(O)- alquil C1-4-N(alquilo C1-4)2;

R4 es –(CH2)n-R5, en donde n es 1 ó 2 y R5 es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, independientemente seleccionados de: H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4;

en donde alquenilo se refiere a un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono entre los átomos de carbono y que contiene 2 a 6 átomos de carbono unidos entre sí;

alquilo se refiere a un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, unido por enlaces sencillos carbono-carbono y que tiene 1 a 4 átomos de carbono unidos entre sí, el grupo hidrocarbonado del alquilo puede ser de cadena lineal o contener una o más ramificaciones, los sustituyentes alquilo y alquenilo son independientemente uno de alquilo C1-4, arilo no sustituído, o H, NH2, NH-alquilo C1-4 y N(alquilo C1-4)2;

cicloalq se refiere a un alquilo cíclico opcionalmente sustituido o un alquenilo cíclico no aromático opcionalmente sustituido, e incluye estructuras monociclícas y de múltiples anillos tales como bicíclicas y tricíclicas, el cicloalquilo tiene 3 a 15 átomos de carbono, los sustituyentes opcionales para cicloalq se seleccionan independientemente del grupo descrito antes para alquenilo;

arilo se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de anillos conjugado o condensado, arilo incluye grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y biarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; y

alcoxi se refiere a oxígeno unido a un alquilo no sustituido de 1 a 4 átomos de carbono de longitud;

y sales o complejos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son, independientemente uno de otro, hidrógeno y alquilo C1-4.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son juntos –(CH2)n- y en donde n es 4 ó 3.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho alquilo C1-4, es uno de: metilo, etilo e isopropilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es uno de etilo e isopropilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es metilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 y R2 son juntos –(CH2)4-.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno de hidroxi, o hidroxi y flúor.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 comprende el grupo –(CH2)nR5;

en donde n es 1 ó 2; y

R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde n es 2 y dichos halógenos son uno de flúor y cloro.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es al menos uno de: 2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-5-propil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5-isopropil-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5-isopropil-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-5-metil-3-fenetil-6-trifluorometil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-3-fenetil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona; 5-ciclopropil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-3-fenetil-3,5,6,7-tetrahidro-ciclopentapirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-3,5,6,7-tetrahidro-ciclopentapirimidin-4-ona; 5-etil-2-(2-metoxi-fenil)-6-metil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-5-isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(5-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(3-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona;

2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(5-bromo-2-hidroxi-fenil)-5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-3-isopropil-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(3,5-dibromo-2-hidroxi-fenil)-5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(3-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es al menos uno

de: 2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-5-propil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5-isopropil-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5-isopropil-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-5-metil-3-fenetil-6-trifluorometil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-3-fenetil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona; 5-ciclopropil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-3-fenetil-3,5,6,7-tetrahidro-ciclopentapirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-3,5,6,7-tetrahidro-ciclopentapirimidin-4-ona; 5-etil-2-(2-metoxi-fenil)-6-metil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(5-cloro-2-hidroxi-piridin-3-il)-5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(3-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(5-bromo-2-hidroxi-piridin-3-il)-5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-3-isopropil-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(3,5-dibromo-2-hidroxi-fenil)-5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; y 2-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es al menos uno

de: 2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-5-propil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5-isopropil-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5-isopropil-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-5-metil-3-fenetil-6-trifluorometil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-3-fenetil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona; 5-ciclopropil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-3-fenetil-3,5,6,7-tetrahidro-ciclopentapirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-3,5,6,7-tetrahidro-ciclopentapirimidinin-4-ona; 5-etil-2-(3-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; y 2-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es al menos uno

de: 2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona;

3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3-fenetil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-5-propil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5-isopropil-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5-isopropil-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-5-metil-3-fenetil-6-trifluorometil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-3-fenetil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona; 5-ciclopropil-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 2-(2-hidroxi-fenil)-3-fenetil-3,5,6,7-tetrahidro-ciclopentapirimidin-4-ona; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-3,5,6,7-tetrahidro-ciclopentapirimidin-4-ona; 5-etil-2-(3-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; y 5-etil-2-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6-metil-3H-pirimidin-4-ona.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es al menos uno de 5-etil-3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona; y 3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-2-(2-hidroxi-fenil)-6-metil-5-isopropil-3H-pirimidin-4-ona;

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto según se define en las reivindicaciones 1-15 para uso en terapia.

18. Un compuesto según se define en las reivindicaciones 1-15 para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en osteosarcoma, enfermedad periodontal, curación de fracturas, osteoartritis, enfermedad de Paget, malignidad hipercalcemia humoral y osteoporosis.

19. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la enfermedad o trastorno de los huesos o mineral es osteoroposis.