Compuestos de pirimidindiamina 3-aminocarbonilo biciclohepteno,

composiciones que los comprenden y métodos correspondientes. La presente invención proporciona estereoisómeros y mezclas estereoisoméricas de compuestos de 3-aminocarbonil-biciclohepteno-2,4-pirimidindiamina con actividad antiproliferante, composiciones que comprenden los compuestos y métodos de utilización de los compuestos para inhibir la proliferación celular y para tratar las enfermedades proliferantes tales como los cánceres tumorígenos

Compuestos de pirimidindiamina 3-aminocarbonilo biciclohepteno, composiciones que los comprenden y métodos correspondientes.

1. Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica los beneficios previstas en la disposición 35 USC NAK 119(e), en relación con la solicitud n° de serie 60/628.199, presentada el 15 de noviembre de 2004, cuyo contenido se incorpora a la presente memoria como referencia.

2. Campo

La presente descripción se refiere a composiciones enriquecidas estereoisoméricamente de compuestos de fenil-2,4-pirimidindiamina 4N-(3-aminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-sustituidos que presentan actividad antiproliferante, a los profármacos de los compuestos, a los productos intermedios y a los métodos de síntesis para la preparación de los compuestos y/o profármacos, a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y/o a los profármacos y a la utilización de los compuestos y/o profármacos en una variedad de contextos, que incluyen, por ejemplo, el tratamiento de los trastornos proliferantes, tales como tumores y cánceres.

3. Antecedentes

El cáncer es un grupo de enfermedades variadas caracterizadas por el crecimiento incontrolado y extendido de células anormales. Generalmente, todos los tipos de cánceres conllevan alguna anomalía en el control del crecimiento y división celulares. La serie de procesos que regulan la división celular llega a alterarse en las células cancerosas de modo que los efectos de estos mecanismos reguladores no pueden controlar y limitar el crecimiento celular o son desviados. Mediante sucesivas rondas de mutación y selección natural, un grupo de células anormales, que se originan generalmente a partir de una sola célula mutante, acumula otras mutaciones que proporcionan las ventajas del crecimiento selectivo sobre otras células, y de este modo evolucionan en un tipo de célula que predomina en la masa celular. Este proceso de mutación y selección natural está potenciado por la inestabilidad genética presentada por muchos tipos de células cancerosas, inestabilidad que se adquiere en las mutaciones somáticas o por herencia a partir de la línea germinal. El aumento de mutabilidad de las células cancerosas aumenta la probabilidad de su evolución hacia la formación de células malignas. A medida que las células cancerosas evolucionan más, algunas se vuelven localmente invasoras y entonces se metastatizan en otros tejidos colonizados aparte del tejido de las células cancerosas de origen. Esta propiedad junto con la homogeneidad de la población de las células tumorales convierte al cáncer en una enfermedad particularmente difícil de tratar y erradicar.

Los tratamientos tradicionales del cáncer presentan la ventaja de la mayor capacidad proliferante de las células cancerosas y de su aumento de sensibilidad para alterar el ADN. La radiación ionizante, incluyendo los rayos y y los rayos X, y los agentes citotóxicos, tales como bleomicina, cis-platino, vinblastina, ciclofosfamida, 5'-fluorouracilo y metotrexato, se basan en la alteración generalizada del ADN y en la desestabilización de la estructura cromosómica que conduce finalmente a la destrucción de las células cancerosas. Estos tratamientos son particularmente eficaces para aquellos tipos de cánceres que presentan defectos en el punto de control del ciclo celular, lo que limita la capacidad de estas células para reparar el ADN alterado antes de experimentar la división celular. La naturaleza no selectiva de estos tratamientos, sin embargo, produce con frecuencia efectos secundarios graves y debilitadores. La utilización generalizada de estos fármacos puede producir daño a los órganos y tejidos normalmente sanos y afectar la salud a largo plazo del paciente.

Aunque se han desarrollado tratamientos terapéuticos más selectivos basados en el conocimiento de cómo el cáncer desarrolla, por ejemplo, el compuesto antiestrógeno tamoxifeno, la eficacia de los tratamientos terapéuticos está sometida al desarrollo de resistencia a los fármacos. El aumento de expresión de los transportadores unidos a la membrana celular, tal como Mdrl, produce un fenotipo con resistencia al multifármaco caracterizado por el aumento de la salida de fármacos de la célula. Estos tipos de adaptación de la célula cancerosa limitan seriamente la eficacia de determinadas clases de agentes quimioterapéuticos. Por consiguiente, la identificación de otros agentes quimioterapéuticos, particularmente los estereoisómeros activos y/o las mezclas estereoisoméricas son críticos para crear terapias eficaces destinadas a atacar la naturaleza heterogénea de la enfermedad proliferante y para superar cualquier resistencia que pueda desarrollarse durante el transcurso de la terapia con otros compuestos. Además, la utilización de agentes quimioterapéuticos, incluyendo diferentes estereoisómeros y/o las mezclas estereoisoméricas de un determinado agente quimioterapéutico que pueden presentar propiedades y dianas celulares diferentes, aumenta la eficacia de la quimioterapia y limita la generación de resistencia al fármaco.

4. Sumario

En un aspecto, se proporcionan compuestos de fenil-2,4-pirimidindiamina 4N-(3-aminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-2N-sustituidos enriquecidos en diastereoisómeros especificados los cuales presentan actividad antiproliferante contra varios tipos diferentes de células tumorales. En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos según la fórmula estructural (I):

que comprende profármacos, sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de la misma, que están enriquecidos en el correspondiente diastereómero de fórmula estructural (Ia), denominado diastereómero (1R,2R,3S,4S):

en la que:

cada R¹ se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, -(CH₂)_n-OH, -OR^a, -O(CH₂)_n-R^a, -O(CH₂)_n-R^b, -C(O)OR^a, halo, -CF₃, y -OCF₃;

cada R² se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, -OR^a, -O(CH₂)_n-R^a, -O(CH₂)_n-R^b, -NHC(O)OR^a, halo, -CF₃, -OCF₃

cada R³ se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, -(CH₂)_n-OH, -OR^a, -O(CH₂)_n-R^a, -O(CH₂)_n-R^b, halo, -CF₃, -OCF₃,

cada R⁴ se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, arilalquilo, -OR^a, -NR^cR^c, -C(O)R^a, -C(O)OR^a y -C(O)R^cR^c;

R⁵ es hidrógeno, halo, fluoro, -CN, -NO₂, -C(O)OR^a o -CF₃;

cada n es independientemente un número entero de 1 a 3;

cada R^a se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo inferior;

cada R^b se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por -OR^a, -CF₃, -OCF₃, -NR^cR^c, -C(O)R^a, -C(O)OR^a y -C(O)NR^cR^c y -C(O)NR^aR^d;

cada R^c se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior, o, alternativamente, dos sustituyentes R^c pueden considerarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 4 a 9 elementos que comprende opcionalmente...

1. Compuesto según la fórmula estructural (I):

que comprende profármacos, sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de la misma, que está enriquecido en el correspondiente diastereómero de fórmula estructural (Ia):

en la que:

cada R¹ se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, -(CH₂)_n-OH, -OR^a, -O(CH₂)_n-R^a, -O(CH₂)_n-R^b, -C(O)OR^a, halo, -CF₃, y -OCF₃;

cada R² se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, -OR^a, -O(CH₂)_n-R^a, -O(CH₂)_n-R^b, -NHC(O)OR^a, halo, -CF₃, -OCF₃, 63

cada R³ se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, -(CH₂)_n-OH, -OR^a, -O(CH₂)_n-R^a, -O(CH₂)_n-R^b, halo, -CF₃, -OCF₃,

cada R⁴ se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, arilalquilo, -OR^a, -NR^cR^c, -C(O)R^a, -C(O)OR^a y -C(O)NR^cR^c;

R⁵ es hidrógeno, halo, fluoro, -CN, -NO₂, -CO₂R^a o -CF₃;

cada n es independientemente un número entero de 1 a 3;

cada R^a se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo inferior;

cada R^b se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por -OR^a, -CF₃, -OCF₃, -NR^cR^c, -C(O)R^a, -C(O)OR^a y -C(O)NR^cR^c y -C(O)NR^aR^d;

cada R^c se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior, o, alternativamente, dos sustituyentes R^c pueden considerarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 1 a 7 elementos que comprende opcionalmente 1 a 2 grupos heteroatómicos adicionales seleccionados de entre O, NR^a, NR^a-C(O)R^a, NR^a-C(O)OR^a y NR^a-C(O)NR^a; y

cada R^d es independientemente monohidroxialquilo inferior o dihidroxialquilo inferior.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto según la fórmula estructural (I) es un (2-exo-3-exo) cis racemato.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que contiene aproximadamente el 60% o más del diastereoisómero de fórmula estructural (Ia).

4. Compuesto según la reivindicación 1, que contiene aproximadamente el 90% o más del diastereoisómero de fórmula estructural (Ia).

5. Compuesto según la reivindicación 1, que contiene aproximadamente el 99% o más del diastereoisómero de fórmula estructural (Ia).

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R⁵ es flúor.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R¹ es hidrógeno; R² es ; R³ es distinto de .

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R³ es hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o cloro.

9. Compuestos según la reivindicación 7, en los que R⁴ es metilo, -C(O)CH₃, -C(O)OCH₃ o -C(O)OCH₂CH₃.

10. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R¹ es hidrógeno; R² es distinto de ; y R³ es .

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R² es hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o cloro.

12. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R⁴ es metilo, -C(O)CH₃, -C(O)OCH₃ o -C(O)OCH₂CH₃.

13. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R² es distinto de ; y R³ es distinto de .

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R¹ y R² son cada uno hidrógeno y R³ es -OCH₂NHR^a.

15. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R¹, R² y R³ se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y cloro, con la condición de que por lo menos dos de entre R¹, R² y R³ sean distintos de hidrógeno.

16. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R¹ es hidrógeno; R² se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, y R³ se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, halo, -CF₃, .

17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que R³ se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, cloro, -CF₃, 72 ; y R⁴ es metilo, -COR^a o -CO(O)R^a en las que R^a es metilo o etilo.

18. Compuesto según la reivindicación 16, en el que R² se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, y R³ se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, halo, -CF₃, 74.

19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que R³ se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, cloro, -CF₃, y R⁴ es metilo, -COR^a o -CO(O)R^a en las que R^a es metilo o etilo.

20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R² es ; R⁴ es -COR^a en la que R^a es metilo; y R³ es hidrógeno.

21. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R² es ; R⁴ es -CO(O)R^a en la que R^a es etilo; y R³ es hidrógeno.

22. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R² es y R³ es hidrógeno.

23. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R² es hidrógeno; R³ es ; y R⁴ es metilo, -COR^a o -CO(O)R^a en las que R^a es metilo o etilo.

24. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R² es ; R⁴ es metilo; y R³ se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, cloro y -CF₃.

25. Compuesto según la reivindicación 24, en el que R³ es metilo.

26. Compuesto según la reivindicación 1, el cual es (1R,2R,3S,4S)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina sustancialmente pura.

27. Compuesto según la reivindicación 1, el cual es (1R,2R,3S,4S)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina pura.

28. Composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo, excipiente y/o diluyente.

29. Composición según la reivindicación 28, en la que el vehículo, excipiente y/o diluyente es aceptable para utilizaciones farmacéuticas.

30. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a inhibir la proliferación de una célula.

31. Utilización según la reivindicación 30, en la que la célula es una célula tumoral.

32. Utilización según la reivindicación 31, en la que la célula tumoral es una célula de tumor pulmonar, de colon, de mama, gástrico, de ovario, cervical, melanoma, renal, de próstata, linfoma, neuroblastoma, pancreático, de vejiga o hepático.

33. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a inhibir una actividad de una Aurora cinasa.

34. Método de inhibición de una actividad de una Aurora cinasa que comprende poner en contacto la Aurora cinasa con una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, siendo realizado dicho método in vitro con una Aurora cinasa aislada o parcialmente aislada.

35. Método de inhibición de una actividad de una Aurora cinasa que comprende poner en contacto la Aurora cinasa con una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, siendo realizado dicho método in vitro con una célula que expresa una Aurora cinasa.

36. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado a inhibir el proceso mediado por Aurora cinasa, utilizándose una célula que expresa una Aurora cinasa.

37. Utilización según la reivindicación 36, en la que el proceso inhibido mediado por Aurora cinasa es la mitosis.

38. Utilización según la reivindicación 36, en la que la célula es una célula tumoral.

39. Utilización según la reivindicación 36, en la que la célula se pone en contacto con una concentración del compuesto que es igual o superior a su IC₅₀ medida en un ensayo in vitro.

40. Utilización del compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a tratar una enfermedad mediada por Aurora cinasa, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad de dicho compuesto eficaz para tratar dicha enfermedad.

41. Utilización según la reivindicación 40, en la que la enfermedad mediada por Aurora cinasa es una enfermedad proliferante.

42. Utilización según la reivindicación 41, en la que la enfermedad proliferante es el cáncer.

43. Utilización según la reivindicación 42, en la que el cáncer es un tumor metastásico.

44. Utilización según la reivindicación 43, en la que el cáncer se selecciona de entre cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer cervical, melanoma, cáncer renal, cáncer de próstata, linfoma, neuroblastoma, cáncer pancreático, cáncer de vejiga y cáncer de hígado.

45. Utilización según la reivindicación 40, en la que el compuesto se administra en forma de composición farmacéutica.

46. Utilización según la reivindicación 40, en la que el compuesto se administra por vía oral.

47. Utilización según la reivindicación 40, en la que el compuesto se administra por vía intravenosa.

48. Utilización según la reivindicación 40, en la que el paciente es un ser humano.

49. Utilización según la reivindicación 40, en la que el compuesto se administra en una cantidad eficaz para conseguir una concentración en el suero que es igual o superior a la IC₅₀ del compuesto, medida en un ensayo in vitro.