La invención se refiere al uso de compuestos que tienen actividad farmacológica hacia los denominados receptores canabinoides,

y más particularmente a algunos compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4 de fórmula o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, a procesos para la preparación de tales compuestos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden

Compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4, preparación y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4, métodos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

Antecedentes de la invención

Los canabinoides son compuestos que derivan de la planta cannabis sativa que comúnmente se conoce como marihuana. El compuesto químico más activo de los canabinoides naturales es tetrahidrocanabinol (THC), particularmente Δ⁹-THC.

Estos canabinoides naturales así como sus análogos sintéticos fomentan sus efectos psicológicos a través de la unión a receptores específicos acoplados a proteínas G, los denominados receptores canabinoides.

Actualmente, se han identificado y clonado dos tipos distintos de receptores que se unen tanto a los canabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan CB₁ y CB₂ están implicados en varios procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, sistema inmune, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema respiratorio, el aparato digestivo o con la reproducción, como se describe por ejemplo en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

Por lo tanto, los compuestos que tienen afinidad de unión alta a estos receptores canabinoides y que son adecuados para la modulación de estos receptores son útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con receptores canabinoides.

En particular, el receptor CB₁ está implicado en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingesta de alimentos tal como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad asociada con diabetes de tipo II (diabetes no insulinodependiente) y de esta manera, los compuestos adecuados para regular este receptor se pueden usar en la profilaxis y/o tratamiento de estos trastornos.

Por ejemplo, la solicitud de patente WO2005077911 describe compuestos de pirazolina para la modulación de los receptores canabinoides, con la fórmula general dada a continuación

Además, la solicitud de patente WO 2007009689 describe compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4 para su uso como principios activos para la modulación de los receptores canabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores canabinoides 1 (CB₁).

La solicitud de patente WO 2007009720 describe compuestos de fórmula

para su uso como principios activos para la modulación de receptores canabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores canabinoides 1 (CB₁).

Se ha encontrado que todos estos compuestos tienen afinidad por los receptores canabinoides, particularmente por el receptor CB1, y que actúan como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas sobre estos receptores. Por lo tanto son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de varios trastornos relacionados con, por ejemplo, el sistema nervioso central, el sistema inmune, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el aparato digestivo o la reproducción en seres humanos y/o animales, incluyendo lactantes, niños y adultos.

A pesar de la intensa investigación de los últimos años dirigida a los derivados de pirazolina, todavía existe una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica mejorada frente a los receptores canabinoides, por ejemplo que tengan toxicidad reducida, eficacia aumentada o buenas propiedades de "farmacobilidad", es decir buenas propiedades farmacológicas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.

Compendio de la invención

Se ha encontrado ahora una familia específica de compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4 que son particularmente adecuados para la modulación de los receptores canabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores canabinoides 1 (CB1). Estos nuevos compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4 actúan como agonistas inversos y muestran propiedades mejoradas respecto a los ya conocidos del estado de la técnica (por ejemplo, Rimonabant, Rosonabant, Surinabant o SLV319).

De esta manera, un aspecto de la invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) (a los que también se refiere como "compuestos de la presente invención"):

en donde:

R se selecciona de alquilo de C₁-C₈ sustituido o no sustituido, lineal o ramificado;

o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.

Como resultado de la combinación específica de sustituyentes, los compuestos de pirazolina sustituida en la posición 4 de fórmula (I) de la presente invención tienen una afinidad similar (pKi) por el receptor CB1 que los agonistas inversos ya conocidos, pero algunos de ellos proporcionan una actividad de agonismo inverso mejorada en % comparado con el efecto de agonismo inverso ejercido por Rimonabant, Rosonabant, Surinabant o SLV 319. Como se muestra en la tabla I más adelante, algunos compuestos de la presente invención muestran inhibición aumentada de la unión de GTPγS [S³⁵] (valores de Emin).

Además, los resultados in vivo muestran que cuando los compuestos se ensayan en el modelo de obesidad de dieta rica en grasas tienen mejores resultados que los compuestos conocidos, medidos como % de la disminución del peso corporal después de la administración oral.

Además, se ha encontrado que los compuestos de la invención son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica (también conocida como "BHE"), y por lo tanto actúan sobre el sistema nervioso central (SNC).

Puesto que se sabe que los agonistas inversos de CB1 tienen influencia en diferentes trastornos o afecciones, es un objeto adicional de la presente invención compuestos de fórmula (I) para su uso como medicamentos. En particular, los compuestos de la invención son adecuados para la modulación de receptores canabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores canabinoides 1 (CB1).

En un aspecto adicional, la invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) (o su uso en la fabricación de un medicamento), o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptores canabinoides.

De esta manera, un aspecto adicional de la invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema neurológico, trastornos del sistema inmune, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del aparato digestivo, trastornos reproductores, trastornos de la ingesta de alimentos, trastornos de drogadicción, trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos, trastornos de los huesos, síndrome metabólico y cáncer.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en potenciar el efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no-narcóticos y para influir en el tránsito intestinal.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o enantiómeros,...

1. Un compuesto de fórmula (I), o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,

en donde:

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C₁-C₈ lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R es un radical alquilo de C₁-C₄ lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, preferiblemente un radical alquilo de C₁-C₄ lineal, sustituido o no sustituido.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R se selecciona del grupo que consiste en 3,3,3-trifluoropropilo, 1-propilo, 2-propilo y 1-butilo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones previas seleccionado del grupo que consiste en:

3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de 4-((cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-il)fenilo;

propano-1-sulfonato de 4-(cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

propano-2-sulfonato de 4-(cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

butano-1-sulfonato de 4-(cis-rac)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de 4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

propano-1-sulfonato de 4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

propano-2-sulfonato de 4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

butano-1-sulfonato de 4-((4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato de 4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

propano-1-sulfonato de 4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

propano-2-sulfonato de 4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo; y

butano-1-sulfonato de 4-((4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-(piperidin-1-ilcarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)fenilo;

o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Un proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula (I), enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIa), o enantiómeros, sales o solvatos del mismo, con un compuesto de fórmula (VIIIa) o con un compuesto de fórmula (VIIIb) en presencia de una base:

en donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C₁-C₈ lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.

8. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o enantiómeros, sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptores canabinoides.

9. Uso según la reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema neurológico, trastornos del sistema inmune, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del aparato digestivo, trastornos reproductores, trastornos en la ingesta de alimentos, trastornos de toxicomanía, trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos, trastornos de los huesos, síndrome metabólico y cáncer.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la obesidad.

11. Uso según la reivindicación 10 para la fabricación de un medicamento para la reducción del peso corporal y/o la reducción de la ingesta de alimentos.

12. Uso según la reivindicación 8 ó 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de abuso de alcohol y/o alcoholismo, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de medicamentos y/o adicción a medicamentos, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.

13. Uso según la reivindicación 8 ó 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de cerebro, cáncer de hueso, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de próstata.

14. Uso según la reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento para potenciar el efecto analgésico de los analgésicos narcóticos y no narcóticos y para influir en el tránsito intestinal.