COMPUESTOS DE FTALAZINA Y PIRIDO(3,4-D)PIRIDAZINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H1.

Un compuesto de fórmula (I) en la que A representa CH o N; R1 y R2 representan cada uno independientemente halógeno,

alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxilo o trifluorometil o; y y z representan cada uno independientemente 0, 1 ó 2; a representa 0 ó 1; b representa 0, 1 ó 2 y c representa 0, 1, 2 ó 3, de forma que b y c no pueden ser ambos 0; R3 representa -alquilen C1-6-R4-R5 en la que el alquileno es de cadena lineal y está opcionalmente sustituida con un alquilo C1-3, o R3 representa un anillo de 5 a 7 miembros saturado que contiene un SO2; R4 representa -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R7)- o -N(R8)C(O)N(R9)-; R5 representa -alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos o con uno o dos alcoxi C1-6 en el que el alcoxi C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), -cicloalquilo C5-7 (opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3), -alquilen C1-3-cicloalquilo C5-7 (en el que el cicloalquilo C5-7 está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3), -arilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-3, trifluorometilo o ciano) o -alquilen C1-3-arilo (opcionalmente sustituido en el arilo con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-3, trifluorometilo o ciano); R6, R7, R8 y R9 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o juntos R7 y R5 junto con el átomo de N al que están unidos representan un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo independientemente seleccionado de O y S; o una sal del mismo.

Compuestos de ftalazina y pirido[3, 4-d]piridazina como antagonistas del receptor H1

La presente invención se refiere a una clase de compuestos que son derivados de 4-bencil-1 (2H) -ftalazinona, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento 5 de diversas enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en particular a enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio.

La rinitis alérgica (estacional y perenne) , la inflamación pulmonar y la congestión son afecciones médicas que frecuentemente están asociadas a otras afecciones tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . En general, estas afecciones están mediadas, al menos en parte, por inflamación asociada a la liberación de histamina de diversas células, en particular mastocitos.

La rinitis alérgica, que incluye 'fiebre del heno', afecta a una gran proporción de la población mundialmente. Hay dos tipos de rinitis alérgica, estacional y perenne. Los síntomas clínicos de la rinitis alérgica estacional normalmente incluyen picor nasal e irritación, estornudos y rinorrea acuosa, que frecuentemente va acompañada de congestión nasal. Los síntomas clínicos de la rinitis alérgica perenne son similares, excepto que la congestión nasal puede ser más pronunciada. Cualquier tipo de rinitis alérgica también puede producir otros síntomas tales como picor de la garganta y/u ojos, epífora y edema alrededor de los ojos. Los síntomas de la rinitis alérgica pueden variar en intensidad desde el nivel de molesto a debilitante.

La rinitis alérgica y otras afecciones alérgicas están asociadas a la liberación de histamina de diversos tipos de células, pero particularmente mastocitos. Los efectos fisiológicos de la histamina están clásicamente mediados por 20 tres subtipos de receptores, llamados H1, H2 y H3. Los receptores H1 están ampliamente distribuidos por todo el SNC y la periferia, y participan en el estado de vigilia e inflamación aguda. Los receptores H2 median en la secreción de ácidos gástricos en respuesta a histamina. Los receptores H3 están presentes en las terminaciones nerviosas en tanto el SNC como en la periferia y median en la inhibición de la liberación de neurotransmisores [Hill y col., Pharmacol. Rev., 49:253-278, (1997) ]. Recientemente se ha identificado un cuarto miembro de la familia de los receptores de histamina, llamado el receptor H4 [Hough, Mol. Pharmacol., 59:415-419, (2001) ]. Aunque la distribución del receptor H4 parece estar limitada a células del sistema inmunitario e inflamatorio, queda por identificar una función fisiológica para este receptor.

La activación de receptores H1 en vasos sanguíneos y terminaciones nerviosas es responsable de muchos de los síntomas de rinitis alérgica, que incluyen picor, estornudos y la producción de rinorrea acuosa. Los compuestos 30 antihistamínicos orales que son antagonistas selectivos de receptores H1 tales como clorfeniramina, cetirizina, desloratidina y fexofenadina son eficaces en el tratamiento del picor, estornudos y rinorrea asociados a rinitis alérgica. Se cree que las antihistaminas intranasales que son antagonistas selectivos de receptores H1, tales como azelastina y levocabastina, tienen efectos terapéuticos similares a sus homólogos orales. Sin embargo, tales compuestos requieren generalmente administración de dos veces al día y aún así pueden producir la sedación a pesar de su administración local.

Se ha identificado una clase de compuestos como agonistas del receptor H1.

Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en la que A representa CH o N; R1 y R2 representan cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxilo o trifluorometilo; y y z representan cada uno independientemente 0, 1 ó 2; a representa 0 ó 1;

45 b representa 0, 1 ó 2 y c representa 0, 1, 2 ó 3, de forma que b y c no pueden ser ambos 0; R3 representa -alquilen C1-6-R4-R5 en la que el alquileno es una cadena lineal y está opcionalmente sustituida con un alquilo C1-3, o R3 representa un anillo de 5 a 7 miembros saturado que contiene un SO2; R4 representa -SO2-, -N (R6) SO2-, -SO2N (R7) -o -N (R8) C (O) N (R9) -; R5 representa -alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos o con uno o dos alcoxi C1-6 en el que el alcoxi C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) , cicloalquilo C5-7 (opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3) , -alquilen C1-3-cicloalquilo C5-7 (en el que el cicloalquilo C5-7 está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3) , -arilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-3, trifluorometilo o ciano) o -alquilen C1-3-arilo (opcionalmente sustituido en el arilo con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-3, trifluorometilo o ciano) ; R6, R7, R8 y R9 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

o juntos R7 y R5 junto con el átomo de N al que están unidos representan un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo independientemente seleccionado de O y S;

o una sal del mismo.

Puede esperarse que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, en particular enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, tales como enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio (por ejemplo, rinitis alérgica) que están asociadas a la liberación de histamina de células tales como mastocitos. Además, los compuestos pueden mostrar un perfil mejorado porque pueden poseer una o más de las siguientes propiedades:

(i) mayor selectividad con respecto al receptor H3;

(ii) menor penetración en el SNC;

(iii) duración prolongada de la acción.

Los compuestos que tienen un perfil tal pueden ser particularmente adecuados para administración intranasal, y/o pueden administrarse una vez al día y/o además pueden tener un perfil de efectos secundarios mejorado en comparación con otras terapias existentes.

Por 'selectividad' se indica que los compuestos pueden ser más potentes en el receptor H1 que en el receptor H3 y/o el receptor hERG. La actividad en el receptor H1 puede ser al menos aproximadamente 10 veces mayor (por ejemplo, aproximadamente 100 veces mayor) que la actividad en el receptor H3.

En una realización, y representa 0;

z representa 1; R2 representa halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxilo o trifluorometilo; a representa 0 ó 1; b representa 0, 1 ó 2 y c representa 0, 1, 2 ó 3, de forma que b y c no pueden ser ambos 0; R3 representa -alquilen C1-6-R4-R5 en la que el alquileno es una cadena lineal y está opcionalmente sustituida con un alquilo C1-3; R4 representa -SO2-, -N (R6) SO2-, -SO2N (R7) -o -N (R8) C (O) N (R9) -; R5 representa -alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o dos alcoxi C1-6) , -cicloalquilo C5-7 (opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3) , -alquilen C1-3-cicloalquilo C5-7 (en el que el cicloalquilo C5-7 está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3) ; R6, R7, R8 y R9 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

o juntos R7 y R5 junto con el átomo de N al que están unidos representan un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo independientemente seleccionado de O y S;

o una sal del mismo.

En otra realización, y representa 0;

z representa 1; R2 representa halógeno (por ejemplo, cloro o flúor) , alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) , alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) , hidroxilo o trifluorometilo; a representa 0 ó 1; b representa 0, 1 ó 2 y c representa 0, 1, 2 ó 3, de forma que b y c no pueden ser ambos 0; R3 representa -alquilen C2-5-R4-R5 en la que el alquileno es una cadena lineal y está opcionalmente sustituida con un alquilo C1-3 (por ejemplo, metilo) ; R4 representa -SO2-, -N (R6) SO2-, -SO2N (R7) -o -N (R8) C (O) N (R9) -; R5 representa -alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o dos (por ejemplo, un) alcoxi C1-6 (por ejemplo, -O-metilo) ) , R6, R7, R8 y R9 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;

o juntos R7 y R5 junto con el átomo de N al que están unidos representan un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros (por ejemplo, un anillo de 6 miembros) ;

o una sal del mismo.

En otra realización, A representa CH.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que A representa CH o N;

R1 y R2 representan cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxilo o trifluorometilo; y y z representan cada uno independientemente 0, 1 ó 2; a representa 0 ó 1; b representa 0, 1 ó 2 y c representa 0, 1, 2 ó 3, de forma que b y c no pueden ser ambos 0; R3 representa -alquilen C1-6-R4-R5 en la que el alquileno es de cadena lineal y está opcionalmente sustituida con un alquilo C1-3, o R3 representa un anillo de 5 a 7 miembros saturado que contiene un SO2; R4 representa -SO2-, -N (R6) SO2-, -SO2N (R7) -o -N (R8) C (O) N (R9) -; R5 representa -alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos o con uno o dos alcoxi C1-6 en el que el alcoxi C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) , -cicloalquilo C5-7 (opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3) , -alquilen C1-3-cicloalquilo C5-7 (en el que el cicloalquilo C5-7 está

opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3) , -arilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-3, trifluorometilo o ciano) o -alquilen C1-3-arilo (opcionalmente sustituido en el arilo con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-3, trifluorometilo o ciano) ; R6, R7, R8 y R9 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

o juntos R7 y R5 junto con el átomo de N al que están unidos representan un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo independientemente seleccionado de O y S;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A representa CH.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R2 representa halógeno, alquilo 25 C1-3, alcoxi C1-3, hidroxilo o trifluorometilo.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R2 representa halógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que a representa 0, b representa 2 y c representa 1.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que a representa 1, b representa 0 y 30 c representa 2.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a en el que R5 representa -alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o dos alcoxi C1-6) , -cicloalquilo C5-7 (opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3) , -alquilen C1-3-cicloalquilo C5-7 (en el que el cicloalquilo C5-7 está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3) .

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que R6, R7, R8 y R9 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-3 o juntos R7 y R5 junto con el átomo de N al que están unidos representan un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

4. [ (4-Clorofenil) metil]-2- ({ (2R) -1-[2- (etilsulfonil) etil]-2-pirrolidinil}metil) -1- (2H) -ftalazinona;

4-[ (4-Clorofenil) metil]-2- ({ (2R) -1-[2- (1-piperidinilsulfonil) etil]-2-pirrolidinil}metil) -1 (2H) -ftalazinona; 4-[ (4-Clorofenil) metil]-2- ({ (2R) -1-[3- (etilsulfonil) propil]-2-pirrolidinil}metil) -1 (2H) -ftalazinona; 4-[ (4-Clorofenil) metil]-2- ({ (2R) -1-[3- (etilsulfonil) butil]-2-pirrolidinil}metil) -1- (2H) -ftalazinona; 4-[ (4-Clorofenil) metil]-2- ({ (2R) -1-[ (3S) -3- (etilsulfonil) butil]-2-pirrolidinil}metil) - (2H) -ftalazinona; 4-[ (4-Clorofenil) metil]-2- ({ (2R) -1-[ (3R) -3- (etilsulfonil) butil]-2-pirrolidinil}metil) - (2H) -ftalazinona; N-[2- ( (2R) -2-{[4-[ (4-Clorofenil) metil]-1-oxo-2 (1H) -ftalazinil]metil}-1-pirrolidinil) etil]etanosulfonamida; N-[2- ( (2R) -2-{[4-[ (4-Clorofenil) metil]-1-oxo-2 (1H) -ftalazinil]metil}-1-pirrolidinil) etil]-1-propanosulfonamida; N-[2- ( (2R) -2-{[4-[ (4-Clorofenil) metil]-1-oxo-2 (1H) -ftalazinil]metil}-1-pirrolidinil) etil]-2-propanosulfonamida; N-[4- ( (2R) -2-{[4-[ (4-Clorofenil) metil]-1-oxo-2 (1H) -ftalazinil]metil}-1-pirrolidinil) butil]etanosulfonamida;

2- ( (2R) -2-{[4-[ (4-Clorofenil) metil]-1-oxo-2 (1H) -ftalazinil]metil}-1-pirrolidinil) -N-[3 (metiloxi) propil]etanosulfonamida; N-[2- ( (2R) -2-{[4-[ (4-Clorofenil) metil]-1-oxo-2 (1H) -ftalazinil]metil}-1-pirrolidinil) etil]-N'-propilurea; 4-[ (4-Clorofenil) metil]-2- ({ (2R) -1-[3- (etilsulfonil) propil]-2-pirrolidinil}metil) pirido[3, 4-d]piridazin-1 (2H) -ona; 4-[ (4-Clorofenil) metil]-2- ({ (2R) -1-[2- (etilsulfonil) etil]-2-pirrolidinil}metil) pirido[3, 4-d]piridazin-1 (2H) -ona;

N-[2- ( (2R) -2-{[4-