COMPUESTOS DE CICLOHEXENONA NOVEDOSOS PROCEDENTES DE ANTRODIA CAMPHORATA Y SUS APLICACIONES.

Compuestos de ciclohexenona novedosos procedentes de antrodia camphorata y sus aplicaciones. 1. Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a un compuesto novedoso, en particular a un extracto aislado y purificado de Antrodia camphorata, y su uso para inhibir el crecimiento tumoral. 2. Las técnicas anteriores ES 2 365 888 T3 [0002] Antrodia camphorata (Niu Chang-Zhi) también se denomina "Chang-Zhi", "Niu Chang-Ku", "Chang Roja", "Chang-Chih Roja ", "Chang-Ku", seta de la cámara del alcanfor, y así sucesivamente, que es una especie endémica de que crece en el interior de la duramen podrida del haya Cinnamomum kanehirae a una altura de 450 m a 2000 m en las montañas de Taiwán. El cuerpo del fruto de la Antrodia camphorata crece en el interior del tronco del árbol. El haya Cinnamomum kanehirae está distribuida principalmente en las zonas montañosas de Tao-Yuan, Nan-Tou y se ha incluido en la lista de especies raras y valiosas debido a su cantidad escasa y su sobretala ilegal. De este modo, Antrodia camphorata en la naturaleza puede ser incluso algo raro. Puesto que la velocidad de crecimiento de la Antrodia camphorata natural es extremadamente lenta, y su estación de crecimiento va de junio a octubre, el precio de Antrodia camphorata es muy elevado. [0003] Los cuerpos fructíferos de la Antrodia camphorata son perennes, sésiles, suberoides o leñosos, con aspectos diferentes como tipo bandeja, tipo cinta, tipo pezuña o tipo torre. Son planos en la superficie de la madera al principio del crecimiento. A continuación, el borde del margen delantero comienza a enrollarse en forma de bandeja o de estalactitas. Las superficies superiores de Antrodia camphorata son brillantes, de color marrón a marrón oscuros, con arrugas no evidentes, planas y de bordes suavizados. Los lados inferiores son de color naranja rojizo o amarillos completamente recubiertos por ostiolos. [0004] Además, Antrodia camphorata exhala un fuerte olor a sasafrás (aroma del alcanfor), se vuelve de color marrón amarillento claro tras secarse al sol y tiene un fuerte gusto amargo. En la medicina tradicional taiwanesa, la Antrodia camphorata se utiliza habitualmente como detoxificante, protector del hígado, anticanceroso. La Antrodia camphorata, como otras setas generalmente comestibles y medicinales, es rica en muchos nutrientes entre los que se incluyen polisacáridos (tales como -glucosano), triterpenoides, superóxido dismutasa (SOD), adenosina, proteínas (inmunoglobulinas), vitaminas (como la vitamina B, el ácido nicotínico), elementos traza (tales como calcio, fósforo y germanio y otros), ácidos nucleicos, aglutinina, aminoácidos, esteroides, ligninas y estabilizantes de la presión sanguínea (tales como el ácido antódico, antodia acid) y similares. Se cree que estos ingredientes bioactivos presentan efectos beneficiosos tales como: antitumoral, potenciación de la inmunidad, antialérgico, inhibición de la aglutinación plaquetaria, antivírico, antibacteriano, antihipertensivo, rebajante de la glucosa en sangre, rebajante del colesterol, protector hepático, y similares. [0005] Los triterpenoides son el componente más estudiado entre las numerosas composiciones de Antrodia camphorata. Triterpenoides es el término que agrupa compuestos naturales, que contienen 30 átomos de carbono en las estructuras pentacíclicas o hexacíclicas. El sabor amargo de la Antrodia camphorata procede de los componentes. Tres triterpenoides novedosos de tipo ergostano (antcina (antcin) A; antcina B; antcina C) fueron aislados por Cherng y col. procedentes de los cuerpos fructíferos de la Antrodia camphorata (Cherng, I. H., y Chiang, H. C. 1995. Three new triterpenoids from Antrodia cinnamomea. J. Nat. Prod. 58:365-371). Se extrajeron tres compuestos novedosos denominados ácido zankuícico (zhankuic acid) A, ácido zankuícico B y ácido zankuícico mediante etanol por Chen y col. (Chen, C. H., y Yang, S. W. 1995. New steroid acids from Antrodia cinnamomea, - a fungus parasitic on Cinnamomum micranthum. J. Nat. Prod. 58:1655-1661). Además, Cherng y col. También encontraron otros tres triterpenoides novedosos procedentes de los cuerpos fructíferos de la Antrodia camphorata, que son compuestos derivados de sesquiterpeno lactona y 2 bifenilo, 4,7-dimetoxi-5-metil-1,3-benzodioxol y 2,2,5,5- terametoxi-3,4,3,4-bimetilenodioxi-6,6-dimetilbifenilo (Chiang, H. C., Wu, D. P., Cherng, I. W., y Ueng, C. H. 1995. A sesquiterpene lactone, phenyl and biphenyl compounds from Antrodia cinnamomea. Phytochemistry. 39: 613-616). En 1996, cuatro triterpenoides novedosos de tipo ergostano (las antcinas E y F y los antcinatos de metilo G y H) fueron aislados por Cherng y col. Con los mismos procedimientos analíticos (Cherng, I. H., Wu, D. P., y Chiang, H. C. 1996. Triteroenoids from Antrodia cinnamomea. Phytochemistry. 41:263-267). Y dos esteroides relacionados con el ergostano, los ácidos zankuícicos D y E junto con tres triterpenos relacionados con lanosta, ácido 15 alfa-acetil-deshidrosulfurénico, el ácido deshidroeburicoico, y el ácido deshidrosulfurénico fueron aislados por Yang y col. (Yang, S. W., Shen, Y. C., y Chen, C. H. 1996. Steroids and triterpenoids of Antrodia cinnamomea - a fungus parasitic on Cinnamomum micranthum. Phytochemistry. 41:1389-1392). La búsqueda de los principios activos exactos con efecto antitumoral sigue en la etapa de experimentación, y están pendientes de elucidación, aunque se ha informado de los efectos antitumorales de los extractos de Antrodia camphorata (tales como los anteriormente mencionados). Si se encuentra la composición antitumoral exacta, contribuirá en gran medida a importantes efectos beneficiosos en el tratamiento del cáncer. El documento WO8603738 informa de composiciones 2 antitumorales de cilohexadienona. SUMARIO DE LA INVENCIÓN ES 2 365 888 T3 5 [0006] Para identificar los compuestos antitumorales procedentes de los extractos de Antrodia camphorata, en esta invención se aisló y purificó el compuesto de fórmula (1), 10 en la que X e Y pueden ser oxígeno o azufre, cada uno de R1, R2 y R3 son un átomo de hidrógeno, metilo o (CH2)m­ CH3 y m=1-12; n=1-12. [0007] Un compuesto preferido de la fórmula general (1) es 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5(3,7,11-trimetil-dodeca­ 2,6,10-trienil)-ciclohex-2-enona como se muestra en la fórmula (2), con la fórmula molecular de C24H38O4, aspecto de 15 polvo amarillo claro y un peso molecular de 390. [0008] Los compuestos que tienen las estructuras de la fórmula (1) y la fórmula (2) se purificaron a partir de la 20 extracción acuosa o extracción con disolvente orgánico de Antrodia camphorata. Entre los disolventes orgánicos se incluyen, pero no se limitan a, alcoholes tales como metanol, etanol o propanol, ésteres tales como acetato de etilo, alcanos tales como hexano, o haluros de alquilo tales como clorometano, cloroetano. Entre estos, se prefiere el alcohol, y especialmente se prefiere el etanol. 25 [0009] Con los compuestos que se pueden usar de acuerdo con esta invención, se puede inhibir el crecimiento de células tumorales, se pueden usar adicionalmente como una composición medicinal para tratar el cáncer y para potenciar los efectos terapéuticos. Los compuestos de la invención se pueden aplicar a una gama de células cancerosas, entre las que se incluyen cáncer de mama, cáncer hepático y cáncer de próstata, que puede dar como resultado una ralentización en el crecimiento de las células cancerosas, incluyendo adicionalmente la inhibición de la 30 proliferación de las células cancerosas y la disminución en el riesgo de neoplasia. De este modo se pueden usar en el tratamiento del cáncer tal como cáncer de mama, cáncer hepático, cáncer de próstata y similares. [0010] Por otra parte, los compuestos de fórmula (1) y/o de fórmula (2) de la invención se pueden incorporar a composiciones medicinales para tratar el cáncer de mama, cáncer hepático y cáncer de próstata para inhibir el 35 crecimiento de células tumorales. Las composiciones medicinales no solo incluyen los compuestos de fórmula (1) y/o de fórmula (2), sino también los vehículos farmacéuticamente aceptables. Entre los vehículos se incluyen, pero no se limitan a, excipientes tales como agua, cargas tales como sacarosa o almidón, aglutinantes tales como los derivados de celulosa, diluyentes, desintegrantes, potenciadores de la absorción o endulzantes. La composición farmacéutica de la presente invención se puede fabricar mezclando los compuestos de fórmula (1) y/o de fórmula (2) con al 40 menos uno de los vehículos por medios convencionales conocidos en el campo técnico farmacéutico, que se pueden formular, pero no se limitan a, en forma de polvo, comprimido, cápsula, aglomerados, gránulos u otra formulación 3 liquida. [0011] Además, debido a que los compuestos de la presente invención poseen actividad antioxidante a la vez,... [Seguir leyendo]

en la que X e Y pueden ser oxígeno o azufre, R1, R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno, metilo o (CH2)m-CH3, y m=1-12, n=1-12. 10 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se ha aislado a partir de Antrodia camphorata. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto se ha aislado a partir de los extractos en disolventes orgánicos de Antrodia camphorata. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que los disolventes orgánicos se seleccionan entre el grupo constituido por alcoholes, ésteres, alcanos y haluros de alquilo. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el alcohol es etanol. 1. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto se ha aislado a partir de extractos acuosos de Antrodia camphorata. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil­ 25 5(3,7,11-trimetil-dodeca-2,6,10-trienil)-ciclohex-2-enona. 8. Un compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 7 usado para inhibir el crecimiento de células de cáncer de mama. 30 9. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el compuesto se ha aislado a partir de Antrodia camphorata. ES 2 365 888 T3 10. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el compuesto se ha aislado a partir de los extractos en disolventes orgánicos de Antrodia camphorata. 11. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 10 en el que los disolventes orgánicos se seleccionan entre el grupo constituido por alcoholes, ésteres, alcanos y haluros de alquilo. 12. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el disolvente orgánico es etanol. 13. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 9, el compuesto se ha aislado a partir de los extractos acuosos de Antrodia camphorata. 14. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 8, en el que las células de cáncer de mama 45 proceden de las líneas celulares MCF-7 o MDA-MB-231. 15. Un compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 7 usado para inhibir el crecimiento de células de cáncer hepático. 50 16. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el compuesto se ha aislado a partir de Antrodia camphorata. ES 2 365 888 T3 17. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el compuesto se ha aislado a partir de los extractos de disolventes orgánicos de Antrodia camphorata. 18. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 17, en el que los disolventes orgánicos se seleccionan entre el grupo constituido por alcoholes, ésteres, alcanos y haluros de alquilo. 19. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el disolvente orgánico es etanol. 20. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el compuesto se ha aislado a partir de los extractos acuosos de Antrodia camphorata. 21. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 15, en el que las células de cáncer hepático proceden de las líneas celulares Hep 3B o Hep G2. 22. Un compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 7 usado para inhibir el crecimiento de células de cáncer de próstata. 23. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el compuesto se ha aislado a partir de Antrodia camphorata. 24. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el compuesto se ha aislado a partir de los extractos en disolventes orgánicos de Antrodia camphorata. 25. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 24, en el que los disolventes orgánicos se seleccionan entre el grupo constituido por alcoholes, ésteres, alcanos y haluros de alquilo. 26. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el disolvente orgánico es etanol. 27. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el compuesto se ha aislado a partir de los extractos acuosos de Antrodia camphorata. 28. El compuesto de ciclohexenona de acuerdo con la reivindicación 22, en el que las células del cáncer de próstata proceden de las líneas celulares LNCaP o DU145. 29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 7, que presenta actividad antioxidante. 30. Una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales que comprende una dosis activa del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que las células tumorales se han seleccionado del grupo constituido por cáncer de mama, cáncer hepático y cáncer de próstata. 11