Compuestos de ciclohexenona de Antrodia camphorata y composiciones farmacéuticas de los mismos útiles para tratar enfermedades autoinmunitarias.

Un compuesto de ciclohexenona de Antrodia camphorata para uso en el tratamiento de enfermedadesautoinmunitarias,

que tiene la siguiente fórmula:**Fórmula**

en la que X e Y pueden ser oxígeno o azufre; R1, R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno, metilo o (CH2)m-CH3y m≥ 1-12; n≥ 1-12.

Compuestos de ciclohexenona de Antrodia camphorata y composiciones farmacéuticas de los mismos útiles para tratar enfermedades autoinmunitarias

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inmunidad, en particular a compuestos de ciclohexenona aislados y purificados de extractos de Antrodia camphorata y que pueden usarse en el tratamiento de enfermedad autoinmunitarias tales como lupus sistémico eritematoso (LSE)

2. Técnicas anteriores

Existen muchos tipos de enfermedades autoinmunitarias resultantes de una respuesta inmunitaria aberrante del cuerpo y que causan autodestrucción. Los ejemplos destacados incluyen lupus sistémico eritematoso (LSE) , artritis reumatoide (AR) , escleroderma, polimiositis, dermatomiositis, púrpura anafilactoide, síndrome de Sjögren y similares. Otros tales como cirrosis biliar primaria (CBP) , hepatitis activa crónica y tiroiditis de Hashimoto están todos relacionados con enfermedades autoinmunitarias. Entre ellos, el lupus sistémico eritematoso (LSE) es la enfermedad más grave, que es común en mujeres en edad fértil. Los pacientes de LSE producen autoanticuerpos llamados anticuerpos antinucleares (AAN) orientados contra autoantígenos dentro del núcleo celular. Estos autoanticuerpos pueden causar múltiples daños en tejidos y órganos tales como piel, articulaciones, esqueleto, riñón, sistema cardiovascular, sistema de aglutinación, intestinos y estómago, membrana serosa, (pericardio, pleura y peritoneo) , sistema neuronal y similares. Algunos de los anticuerpos forman complejos inmunitarios cuando se unen a antígenos, que pueden depositarse en células de diferentes tejidos durante la circulación. Las manifestaciones clínicas incluyen vespertilio, anemia hemolítica, artritis, inflamación de vasos sanguíneos, nefritis y otros. Es un tratamiento estándar de las enfermedades autoinmunitarias la administración de esteroides u otros fármacos químicos. Sin embargo, los pacientes con tratamiento a largo plazo exhibían complicaciones incómodas o efectos secundarios. Por lo tanto, será beneficioso para los pacientes si se usan medicinas de hierbas tradicionales chinas naturales exentas de efectos secundarios para tratar enfermedades autoinmunitarias.

Antrodia camphorata, denominada también Chang-Zhi, Niu Chang-Zhi, hongo rojo alcanforado y otros, es un hongo perenne perteneciente a la orden Aphyllophorales y la familia Polyporaceae. Es una especie endémica de Taiwán que crece en el corazón podrido interno de la pared leñosa de Cinnamomum kanehirae Hay. Cinnamoum kanehirai Hay está distribuido escasamente y se recolecta en exceso ilegalmente, lo que hace que el crecimiento de Antrodia camphorata dentro del árbol se haya vuelto escaso en la naturaleza. El precio de Antrodia camphorata es muy alto debido a la velocidad de crecimiento extremadamente lenta de Antrodia camphorata natural, que crece solo entre junio y octubre.

Los cuerpos frutales de Antrodia camphorata son perennes, sésiles, duros y leñosos, y exhalan un fuerte olor a sasafrás (aroma a alcanfor) . Las apariencias son variadas, con formas de tipo placa, tipo campana, tipo pezuña o tipo torre. Son de color rojizo y planos cuando son jóvenes y unidos a la superficie de la madera. Después, los bordes del extremo frontal se inclinan y enroscan un poco y se extienden por los alrededores. El color se vuelve marrón rojizo desvaído o marrón amarillento cremoso, con ostiolos por todas partes. Tiene un valor médico muy alto en esta etapa.

En la medicina tradicional taiwanesa, Antrodia camphorata se usa comúnmente como antídoto, protector hepático y fármaco anticanceroso. Antrodia camphorata, como los hongos comestibles y medicinales en general, es rico en numerosos nutrientes incluyendo polisacáridos (tales como β-glucosano) , triterpenoides, superóxido dismutasa (SOD) , adenosina, proteínas (inmunoglobulinas) , vitaminas (tales como vitamina B, ácido nicotínico) , oligoelementos (tales como calcio, fósforo y germanio y otros) , ácidos nucleicos, aglutinina, aminoácidos, esteroides, ligninas y estabilizadores de la presión sanguínea (tales como ácido antódico) y similares. Estos ingredientes fisiológicamente activos se cree que exhiben efectos tales como: actividades antitumorales, actividades inmunomoduladoras aumentadas, actividades antialérgicas, antibacterianas, antihipertensivas, reductoras del nivel de azúcar sanguíneo, reductoras del nivel colesterol y similares.

Los triterpenoides son el componente más estudiado entre las numerosas composiciones de Antrodia camphorata. Los triterpenoides son los términos genéricos para compuestos naturales que contienen 30 átomos de carbono con estructuras pentacíclicas o hexacíclicas. El sabor amargo de Antrodia camphorata es por el componente triterpenoide. Se han aislado tres triterpenoides de tipo ergostano novedosos (antcina A, antcina B, antcina C) por Cherng et al. a partir de los cuerpos frutales de Antrodia camphorata (Cherng, I. H. y Chiang, H. C. 1995. “Three new triterpenoids from Antrodia cinnamomea”. J. Nat. Prod. 58: 365-371) . Se han extraído tres nuevos compuestos, ácido zhankuico A, ácido zhankuico B y ácido zhankuico de los cuerpos frutales de Antrodia camphorata con etanol por Chen et al. (Chen, C. H. y Yang, S. W. 1995. “New steroid acids from Antrodia cinnamomea, -a fungus parasitic on Cinnamomum micranthum”. J. Nat. Prod. 58: 1655-1661) . Además, Cherng et al. han encontrado también otros tres nuevos triterpenoides de los cuerpos frutales de Antrodia camphorata, que son sesquiterpenolactona y dos

compuestos derivados de bifenilo, 4, 7-dimetoxi-5-metil-1, 3-benzodioxol y 2, 2', 5, 5'-tetrametoxi-3, 4, 3', 4'-bimetilendioxi6, 6'-dimetilbifenilo (Chiang, H. C., Wu, D. P., Cherng, I. W. y Ueng, C. H. 1995. “A sesquiterpene lactone, phenyl and biphenyl compounds from Antrodia cinnamomea”. Phytochemistr y . 39: 613-616) . En 1996, se aislaron cuatro triterpenoides de tipo ergostano novedosos (antcinas E y F y antcinatos de metilo G y H) por Cherng et al. con los mismos procedimientos analíticos (Cherng, I. H., Wu, D. P. y Chiang, H. C. 1996. “Triterpenoids from Antrodia cinnamomea”. Phytochemistr y . 41: 263-267) . Y se aislaron dos esteroides relacionados con ergostano, los ácidos zhankuico D y E, junto con tres triterpenos relacionados con lanostano, ácido 15-α-acetildeshidrosulfurénico, ácido deshidroeburicoico y ácido deshidrosulfurénico por Yang et al. (Yang, S. W., Shen, Y. C., y Chen, C. H. 1996. “Steroids and triterpenoids of Antrodia cinnamomea -a fungus parasitic on Cinnamomum micranthum”. Phytochemistr y . 41: 1389-1392) .

Se ha reseñado que los extractos de Antrodia camphorata tienen los efectos anteriormente mencionados de los experimentos anteriores, y se han analizado los componentes sucesivamente. Sin embargo, nunca se ha reseñado el uso potencial de extractos de Antrodia camphorata en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. Son necesarios experimentos adicionales para identificar la composición eficaz para ayudar a tratar afecciones autoinmunitarias. Los componentes naturales de extractos de Antrodia camphorata contribuirán en gran medida a grandes efectos beneficiosos en la prevención o el tratamiento de lupus sistémico eritematoso si se encuentra la composición eficaz real. Además, esto ayudará a prevenir los efectos secundarios o complicaciones causados por fármacos químicos tales como esteroides en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

Se dan a conocer composiciones, procedimientos y kits para reducir el estrés oxidativo, y prolongar por tanto la esperanza de vida, en el documento US 2006/0135623 A1. Las composiciones farmacéuticas dadas a conocer en la misma pueden proteger sustancialmente a individuos del estrés oxidativo, alargando así la esperanza de vida y reduciendo la incidencia de enfermedades relacionadas con la edad resultantes del daño oxidativo. Particularmente, dicho documento está dirigido a composiciones que contienen análogos de geranilgeranilacetona (GGA) y a otros compuestos que tienen actividad antioxidante. Con referencia a los párrafos [0096] a [0100] del documento US 2006/0135623 A1, se dan a conocer análogos de GGA (de clase Xa, Xb y Xc) , incluyendo derivados de semiquinona, formas reducidas y oxidadas de coenzima Q10, y estos compuestos pueden sintetizarse mediante procedimientos de síntesis química de la materia. Sin embargo, estos compuestos son estructuralmente diferentes de los compuestos de la presente invención y el efecto terapéutico para diversas enfermedades autoinmunitarias no está aún determinado y requiere investigación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de ciclohexenona de Antrodia camphorata para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, que tiene la siguiente fórmula:

en la que X e Y pueden ser oxígeno o azufre; R1, R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno, metilo o (CH2) m-CH3 y m= 1-12; n= 1-12.

2. El compuesto de ciclohexenona para uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se aísla de extractos de disolvente orgánico de Antrodia camphorata.

3. El compuesto de ciclohexenona para uso según la reivindicación 2, en el que los disolventes orgánicos se seleccionan del grupo consistente en alcoholes, ésteres, alcanos y alcanos halogenados.

4. El compuesto de ciclohexenona para uso según la reivindicación 3, en el que el alcohol es etanol.

5. El compuesto de ciclohexenona para uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se aísla de extractos acuosos de Antrodia camphorata.

6. El compuesto de ciclohexenona para uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-hidroxi-2, 3dimetoxi-6-metil-5- (3, 7, 11-trimetildodeca-2, 6, 10-trienil) ciclohex-2-enona.

7. El compuesto de ciclohexenona para uso según la reivindicación 6, en el que el compuesto puede aliviar el daño renal causado por enfermedades autoinmunitarias en mamíferos y los daños en órganos y tejidos causados por anticuerpos antinucleares.

8. El compuesto de ciclohexenona para uso según la reivindicación 7, en el que el mamífero es un ser humano.

9. El compuesto de ciclohexenona para uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad autoinmunitaria es lupus sistémico eritematoso (LSE) .

10. El compuesto de ciclohexenona para uso según la reivindicación 9, en el que el compuesto puede aliviar el daño renal causado por LSE basándose en la reducción de la proteinuria en mamíferos.

11. El compuesto de ciclohexenona para uso según la reivindicación 9, en el que el compuesto puede aliviar los daños de órganos y tejidos causados por LSE basándose en la reducción de los títulos de anticuerpos antinucleares (AAN) en mamíferos.

12. El compuesto de ciclohexenona para uso según la reivindicación 11, en el que los anticuerpos antinucleares son anticuerpos antinucleares anti-ADNbc.

Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias que comprende al menos un ingrediente activo del compuesto que tiene la siguiente fórmula y un portador farmacéuticamente aceptable

en la que X e Y pueden ser oxígeno o azufre; R1, R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno, metilo o (CH2) m-CH3 y m= 1-12; n= 1-12.

14. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 13, en la que la enfermedad autoinmunitaria 5 es lupus sistémico eritematoso (LSE) .

15. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias que comprende al menos un ingrediente activo 4-hidroxi-2, 3-dimetoxi-6-metil-5- (3, 7, 11-trirnetildodeca-2, 6, 10trienil) ciclohex-2-enona y un portador farmacéuticamente aceptable.

16. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 15, en la que la enfermedad autoinmunitaria 10 es lupus sistémico eritematoso (LSE) .