Un compuesto de la fórmula (I): **Fórmula** en la que Y1 e Y2 son cada uno independientemente N o CH;

con la condición de que sólo uno de Y1 e Y2 puede ser N; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4) o alcoxi(C1-C2)alquilo (C1-C2); o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un grupo ciclopropilo; R3 es alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)ciclopropilo, alcoxi (C1-C2)alquilo (C1-C4) o hidroxialquilo (C1-C4), cada uno opcionalmente sustituido con halo o haloalquilo (C1-C2); R4 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6) o alquilo (C1-C6), en los que alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, amino, ciano, hidroxi, R7R8NC(O)- y R7OC(O)- ; R5 es hidrógeno, cicloalquilo (C3-C6), o alquilo (C1-C6), en los que alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, amino, ciano, hidroxi, R7R8NC(O)- o R7OC(O)- ; con la condición de que al menos uno de R4, R5 y R6 no sea hidrógeno; y, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4); o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable

Campo técnico

Esta invención se refiere a compuestos de biciclocarboxamida sustituidos novedosos y a su uso en terapia. Estoscompuestos son de utilidad en particular como moduladores del receptor VR1 (Vainilloide de tipo I) y así son de utilidad para el tratamiento de enfermedades tales como dolor, neuralgia, neuropatías, lesiones nerviosas, quemaduras,migraña, síndrome del túnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pelviana, enfermedad de vejiga,inflamación, o similares en mamíferos, especialmente en seres humanos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores. Técnica anterior

El receptor vainilloide 1 (VR1) es un canal de cationes no selectivo activado por ligandos. Se cree que es miembro dela superfamilia de receptores de potencial transitorio. VR1 se reconoce como un nociceptor polimodal que integramúltiples estímulos dolorosos, por ejemplo, calor nocivo, protones y vainilloides (European Journal of Physiology451:151-159, 2005). Una de las distribuciones principales de VR1 se encuentra en las fibras sensoriales (A6- y C-),15 que son neuronas bipolares que tienen los somas en los ganglios sensoriales. Las fibras periféricas de estas neuronas inervan la piel, las membranas mucosas y casi todos los órganos internos. También se reconoce que VR1 existe en la vejiga, riñón, cerebro, páncreas, y diversas clases de órganos. Un corpus de estudios que usa agonistas de VR1, porejemplo, capsaicina o resiniferatoxina, ha sugerido que los nervios positivos para VR1 se cree que participan en unavariedad de respuestas fisiológicas que incluye la nocicepción (Clinical Therapeutics. 13(3): 338-395, 1991, Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 314:410-421, 2005, y Neuroscience Letter 388: 75-80, 2005). Basándose tanto en la distribución tisular como en los papeles de VR1, los antagonistas de VR1 tendrían un buenpotencial terapéutico.

El documento WO2005070929 describe derivados de amina heterocíclicos como ligandos del receptor vainilloide. El documento WO2005070885 describe derivados de amida de utilidad como ligandos del receptor vainilloide. El25 documento WO2005003084 describe análogos de 4-(metilsulfonilamino)fenilo que se dice que tienen actividad como antagonistas de VR1. El documento WO 2004069792 describe derivados de amida derivados de quinolina de utilidadpara la prevención o tratamiento por ejemplo de dolor inflamatorio, dolor ardiente, enfermedad pulmonar obstructivacrónica y artrosis, que son moduladores del receptor vainilloide 1. El documento WO 2003080578 describe derivados de urea heteroaromáticos que son moduladores del receptor vainilloide-1 que se usan para tratar enfermedades y 30 afecciones en las que predomina el dolor y/o inflamación. El documento WO 2003068749 describe derivados de quinolina o isoquinolina carboxamide de utilidad como antagonistas del receptor vainilloide (VR1). El documento WO 2003014064 describe derivados de amida de utilidad como antagonistas del receptor vainilloide 1. El documento WO2002100819 describe derivados de N-arilfenilacetamida como antagonistas del receptor vainilloide VR1 por ejemplo para tratar dolor, manía y rinitis alérgica. El documento WO2006051378 describe una variedad de derivados de N-sulfonilaminobencil-2-fenoxiamida como moduladores del receptor vainilloide. El documento JP11080107 describe compuestos de amida como promotores de la formación ósea para usar como agentes antiosteoporóticos. Eldocumento WO2005033079 describe derivados heterocíclicos, de utilidad para tratar infecciones fúngicas. El documento WO03035621 describe compuestos de naftilamida como inhibidores de proteína cinasa y de fosfatasa paratratar por ejemplo diabetes, obesidad y perdida auditiva (página 2a).

40 Sería deseable que se proporcionara un antagonista selectivo de VR1 mejorado con una mejor actividad de unión con el receptor VR1 mediante administración sistémica y con una buena estabilidad metabólica. Otras ventajas potencialesincluyen una menor toxicidad, buena absorción, buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteínas, menorinteracción entre fármacos, una menor actividad de inhibición en el canal HERG, menor prolongación de QT y buenaestabilidad metabólica.

45 Breve descripción de la invención

Ahora se ha descubierto que ciertos derivados de carboxamida sustituidos son antagonistas de VR1 potentes conactividad analgésica mediante administración sistémica.

En una realización (A), la presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

50 (I)

en la que

Y1 e Y2 son cada uno independientemente N o CH; con la condición de que sólo uno de Y1 e Y2 puede ser N;

y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C2)alquilo (C1-C2); o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un grupo ciclopropilo;

R3 es alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)ciclopropilo, alcoxi (C1-C2)alquilo (C1-C4) o

El documento WO200306879 describe ciertos derivados de amida que se establece que actúan como antagonistas deVR-1. El documento US2005165049 describe derivados de amida que se establece que son útiles en el tratamiento deenfermedades mediadas por el receptor. El documento WO2004108133 describe derivados de amida que seestablece que son útiles como moduladores del receptor vainilloide.

hidroxialquilo (C1-C4), cada uno de ellos sustituido opcionalmente con halo or haloalquilo(C1-C2);

R4 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6) o alquilo (C1-C6),en los que alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, amino, ciano, hidroxi, R7R8NC(O)- y R7OC(O)- ;

R5 es hidrógeno, cicloalquilo (C3-C6), o alquilo (C1-C6), en el que alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno

o más sustituyentes seleccionados entre halo, amino, ciano, hidroxi, R7R8NC(O)- o R7OC(O)- ;

con la condición de que al menos uno de R4, R5 y R6 no es hidrógeno; y,

R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4);

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma dedos o más estereoisómeros. Todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) están incluidos en el alcance de la presente invención, incluidos los compuestos quemuestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos. En particular, cuando el átomo de carbono al que están unidos R1 y R2 es asimétrico, la invención incluye el racemato, el enantiómero (R) y el enantiómero (S).

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa en el presente documento, el término "halógeno" o “halo” quiere decir flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluoro o cloro.

Tal como se usa en el presente documento, los términos "alquilo (C1-C6)" o "alquilo (C1-C4)" quieren decir radicalessaturados de cadena lineal o ramificada que tienen el número de átomos de carbono necesario, que incluyen, pero sinlimitación, grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y terc-butilo. Los grupos preferidos son los grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, y terc-butilo.

Tal como se usa en el presente documento, los términos "hidroxialquilo(C1-C6) " o "hidroxialquilo (C1-C4) " quieren decir radical alquilo (C1-C4) tal como se define anteriormente que está sustituido con al menos un grupo hidroxi que incluye, pero sin limitación, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi-n-propilo, hidroxi-iso-propilo (por ejemplo, 1-hidroxi-1,1-dimetilmetilo), hidroxi-n-butilo, hidroxi-iso-butilo, hidroxi-sec-butilo e hidroxi-terc-butilo. Grupos preferidos son hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi-n-propilo, hidroxi-iso-propilo (por ejemplo 1-hidroxi-1,1-dimetilmetilo), hidroxi-n-butilo e hidroxi-terc-butilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo (C3-C6)" quiere decir anillo hidrocarburo noaromático saturado o insaturado, que tiene el número de átomos de carbono necesario, que incluye, pero sin... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I):

R6 R1R2 O

**(Ver fórmula)**

(I)

5 en la que Y1 e Y2 son cada uno independientemente N o CH; con la condición de que sólo uno de Y1 e Y2 puede ser N; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4) o

alcoxi(C1-C2)alquilo (C1-C2); o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un grupo ciclopropilo;

10 R3 es alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)ciclopropilo, alcoxi (C1-C2)alquilo (C1-C4) o hidroxialquilo (C1-C4), cada uno

opcionalmente sustituido con halo o haloalquilo (C1-C2); R4 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6) o alquilo (C1-C6),en los que alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, amino, ciano, hidroxi, R7R8NC(O)- y R7OC(O)- ;

15 R5 es hidrógeno, cicloalquilo (C3-C6), o alquilo (C1-C6), en los que alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno

o más sustituyentes seleccionados entre halo, amino, ciano, hidroxi, R7R8NC(O)- o R7OC(O)- ; con la condición de que al menos uno de R4, R5 y R6 no sea hidrógeno; y, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4);

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

20 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que Y1 es N e Y2 es CH; o Y1 es CH e Y2 es N.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en elque Y1 es CH e Y2 es CH.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal o solvato del mismo

25 farmacéuticamente aceptable, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, etilo o metilo, en el que metilo y etilo están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o solvato del mismofarmacéuticamente aceptable, en el que R1 es hidrógeno, etilo o metilo y R2 es hidrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato del mismo

30 farmacéuticamente aceptable, en el que R3 es 1-metilciclopropilo o R3 es alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C2)alquilo (C1-C4) ohidroxialquilo (C1-C4), cada uno opcionalmente sustituido con halo o haloalquilo (C1-C2).

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C6)

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o solvato del mismo

35 farmacéuticamente aceptable, en el que R4 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi (C1-C6) o alquilo (C1-C6), en el que alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo e hidroxi.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato del mismofarmacéuticamente aceptable, en el que R5 es hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo o alquilo (C1-C4), en el que alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, amino, ciano, hidroxi,

40 R7R8NC(O)- y R7OC(O)-.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto entre N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida; N-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)quinolin-6-carboxamida;

N-(1-(5-ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida; N-(1-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida; N-(1-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida; N-(1-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida; N-[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)propil]-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)quinolin-6-carboxamida; N-[1-(5-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)quinolin-6-carboxamida; 2-(5-metil-4-(1-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamido)etil)-1H-pirazol-1-il)acetato; N-(1-(1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida; N-(1-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida

; N-[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil]-2-(1-metilciclopropil)quinolin-6-carboxamida; N-[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil]-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)quinolin-6-carboxamida; N-[(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)quinolin-6-carboxamida; N-[1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)quinolin-6-carboxamida; N-(1-ciclobutil-5-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida; N-(1-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida; N-(1-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(trifluorometil)quinolin-6-carboxamida; N-(1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida; N-(1-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(trifluorometil)quinolin-6-carboxamida; N-(1-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida; N-(1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(trifluorometil)quinolin-6-carboxamida; 6-terc-butil-N-[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil]-2-naftamida; 6-terc-butil-N-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-naftamida; 6-terc-butil-N-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-naftamida; 6-terc-butil-N-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-naftamida; 6-terc-butil-N-(1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)propil)-2-naftamida; N-(1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)-6-(trifluorometil)-2-naftamida; N-[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil]-6-(1-metilciclopropil)-2-naftamida; N-[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil]-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)-2-naftamida; N-[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil]-6-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi -1-metiletil)-2-naftamida; 6-terc-butil-N-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]quinolin-2-carboxamida; 6-terc-butil-N-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-naftamida; 6-terc-butil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-naftamida; N-[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil]-6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-naftamida; (S)-N-(1-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)quinolin-6-carboxamida; (R)-N-(1-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)quinolin-6-carboxamida; (S)-N-(1-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(trifluorometil)quinolin-6-carboxamida; (R)-N-(1-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(trifluorometil)quinolin-6-carboxamida; (S)-N-(1-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(trifluorometil)quinolin-6-carboxamida; (R)-N-(1-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(trifluorometil)quinolin-6-carboxamida; (S)-N-(1-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida;

(R)-N-(1-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)quinolin-6-carboxamida;

N-[(1R)-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)]-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)quinolin-6-carboxamida;

N-[(1S)-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil)]-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)quinolin-6-carboxamida;

y

N-(1-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-(pentafluoroetil)quinolin-6-carboxamida;

y las sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar como medicamento.

12. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismofarmacéuticamente aceptable, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con unexcipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad para la que está indicado un antagonista de VR1.

14. Un uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad se selecciona entre dolor, que incluye dolorcrónico, dolor agudo, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, neuralgia postherpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el VIH, lesiones nerviosas, dolor por artritis reumatoide,dolor por artrosis, quemaduras, dorsalgia, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor dental, cefalea, migraña, síndrome deltúnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pelviana, dolor pélvico y dolor menstrual; enfermedad devejiga, tal como incontinencia urinaria, síntomas del tracto urinario inferior, trastornos al miccionar, cólico nefrítico y cistitis; inflamación, tal como quemaduras, artritis reumatoide y artrosis; enfermedad neurodegenerativa, tal como ictus, dolor postictus y esclerosis múltiple; enfermedades del árbol respiratorio que contribuyen a los síntomas o lapatología que surge del sistema nervioso aferente sensorial, tales como tos, broncoconstricción, irritación, inflamacióny otras rutas en enfermedades de las vías respiratorias inferiores tales como asma y EPOC así como las de las vías respiratorias superiores, tales como rinitis alérgica y sinusitis crónica; trastornos gastrointestinales, tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), disfagia, úlcera, síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedadinflamatoria del intestino (IBD), colitis y enfermedad de Crohn; isquemia, tales como isquemia cerebrovascular eisquemia cerebral aguda; emesis, tal como emesis inducida por la quimioterapia contra el cáncer; diabetes y obesidad.

15. Una combinación de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable,tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y otro agente farmacológicamente activo.

16. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismofarmacéuticamente aceptable, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y otro agentefarmacológicamente activo.