COMPUESTOS DE AZIRIDINIL-EPOTILONA.

Esta solicitud reivindica prioridad para la solicitud de patente provisional estadounidense número 60/808.366, presentada el 25 de mayo de 2006, que se incorpora por el presente documento como referencia en el presente documento en su totalidad. Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a análogos de aziridinil-epotilona, a composiciones farmacéuticas que comprenden análogos de aziridinil-epotilona, y a procedimientos de uso de los mismos. Técnica anterior relacionada Las epotilonas A y B son compuestos que se producen de manera natural y que descubrieron Höfle et al. como aislados a partir de productos de fermentación del microorganismo Sorangium cellulosum (véase, por ejemplo, el documento WO93/10121). Höfle et al. también descubrieron 37 variantes naturales de epotilona y compuestos relacionados producidos por Sorangium cellulosum, incluyendo las epotilonas C, D, E, F y otros isómeros y variantes. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense número 6.624.310. Aunque en 1993 Höfle et al informaron sobre efectos citotóxicos de las epotilonas A y B, en 1995 investigadores de Merck informaron de que la epotilona B ejerce efectos estabilizadores de los microtúbulos similares al paclitaxel (TAXOL®) (véase D.M. Bollag, Epothilones, a New Class of Microtubule-Stabilizing Agents with a Taxol-like Mechanism of Action, Cancer Research, Vol. 55 (junio de 1995), en las páginas 2325-2333). En Bristol-Myers Squibb Co. se han descubierto diversos derivados y análogos de las epotilonas que se producen de manera natural. Los ejemplos de análogos de epotilona incluyen el análogo de aza-epotilona B conocido como ixabepilona, análogos 21-sustituidos de epotilona B incluyendo un análogo 21-amino, análogos 2,3-olefínicos, análogos de ciano C-3, análogos de ciclopropilo, y análogos heterocíclicos incluyendo análogos de aziridinilepotilona. Véanse, por ejemplo las patentes estadounidenses números 6.605.599; 6.262.094; 6.399.638; 6.498.257; 6.380.395; y 6.800.653, cada uno de los cuales se incorpora al presente documento como referencia. Otros han informado también sobre el descubrimiento de otros derivados y análogos de epotilona. Véanse, por ejemplo, las publicaciones PCT números WO 99/65913, WO 98/25929; WO 00/99/07693; WO99/67252; WO00/00485; WO00/37473; WO01/83800; WO99/67253, WO99/07692, WO00/00485, WO00/49021, WO00/66589, WO03/045324, WO04/014919, WO04/056832, WO03/022844; patentes estadounidenses números 6.441.186; 6.284.781; 6.660.758; 6.380.394; 6.242.469; 6.531.497; 6.441.186; 6.489.314; 6.589.968; 6.930.103; publicaciones de solicitud de patente estadounidense número US 2004/0072870 A1; US 2003/0023082 A1; US 2004/0053910 A1; US 2004/0152708 A1, de la cuales todas se incorporan como referencia en su totalidad. Las epotilonas que se producen de manera natural y sus análogos, al igual que otros agentes de estabilización de microtúbulos, pueden ser útiles para tratar enfermedades proliferativas tales como el cáncer, que habitualmente funcionan destruyendo (o deteniendo el crecimiento de) células tumorales, otras células patogénicas, y patógenos extraños. Con frecuencia, sin embargo, los fármacos contra el cáncer no sólo atacan las células tumorales sino también al tejido normal, llevando a efecto secundarios indeseados. Adicionalmente, los fármacos contra el cáncer presentan normalmente problemas de solubilidad, de manera que la formulación y la administración de los agentes puede representar desafíos, llevando al uso de agentes de solubilización tales como CREMOPHOR®. Se sabe que la citotoxicidad de algunos fármacos contra el cáncer y/o componentes de formulación provoca neuropatía u otros efectos secundarios tales como reacciones de hipersensibilidad. Estos efectos secundarios adversos destacan la necesidad de terapias contra el cáncer que son selectivas para poblaciones de células patogénicas y por tanto dan como resultado una toxicidad al huésped reducida. Sin embargo, tal como se comenta en el documento WO 2004/054622 A1 los científicos han intentado durante muchos años usar anticuerpos monoclonales (AcM) en terapias farmacológicas dirigidas para administrar agentes quimioterápicos a los pacientes, pero se han encontrado inconvenientes en cuanto a, entre otras cosas, el resto que puede escindirse, los adaptadores, y la forma del fármaco liberado en la célula. Se ha informado de la terapia satisfactoria de tumores con AcM está limitada por la penetración inadecuada del anticuerpo en el tumor y por la distribución heterogénea del antígeno asociado al tumor correspondiente en el tejido tumoral. Véase, Klar et al., documento WO 05/074901 (concedida a Schering AG). La publicación de solicitud de patente estadounidense número 2005/0002942 da a conocer conjugados para la administración de fármacos de unión a receptores de vitaminas que son útiles para la administración de fármacos dirigida. En la técnica existe la necesidad de identificar agentes contra el cáncer que pudieran usarse para producir conjugados tales como los descritos en el documento US 2005/0002942, con el fin de proporcionar una administración de fármacos dirigida para el tratamiento del cáncer. 2 E07762325 03-11-2011   Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen la siguiente fórmula X: o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: K es -O-, -S-, o -NR7-; A es -(CR8R9)-(CH2)m-Z- en el que Z es -(CHR10)-, -C(=O)-, -C(=O)-C(=O)-, -OC(=O)-, -N(R11)C(=O)-, -SO2-, o -N (R11)SO2-; B1 es hidroxilo o ciano y R1 es hidrógeno o B1 y R1 se toman juntos para formar un doble enlace; R2, R3 y R5 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; o R2 y R3 pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R6 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R7, R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R12 es H, alquilo, alquilo sustituido o halógeno; R13 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; y m es de 0 a 6. La presente invención se refiere además a compuestos x para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer así como al uso de los compuestos de fórmula X en la preparación de composiciones farmacéuticas con vehículos farmacéuticamente aceptables para tratar el cáncer. Los compuestos de fórmula X son especialmente útiles en la preparación de composiciones para terapias de fármacos dirigidos. Breve descripción de los dibujos La figura 1 es las estructuras químicas, afinidades relativas, y valores de CE50 (nM) frente a células tumorales KB de seis conjugados de folato del análogo de epotilona compuesto AA (conjugado número AA.I a AA-VI). la figura 2 es las estructuras químicas, afinidades relativas, y valores de CE50 (nM) frente a células tumorales KB de tres conjugados de folato del análogo de epotilona compuesto BB (conjugado número BB.I a BB.III). la figura 3 muestra la fracción de clones de KB que sobreviven (Fracción que sobrevive; eje y) tras el tratamiento con concentraciones crecientes (Concentración (nM); eje x) de Compuesto G (barras), Compuesto CC (triángulos), Compuesto AA (diamantes), o ixabepilona (cuadrados). la figura 4 muestra la eficacia antitumoral in vivo del tratamiento de xenoinjertos de carcinoma epidermoide nasofaríngeo KB en ratones atímicos con Compuesto J (cuadrados grises, cuadrados blancos, diamantes grises) a diversas dosis o ixabepilona (barras negras), en comparación con ausencia de tratamiento (control; círculos negros), como medida de (A) peso tumoral medio (mg; eje y) varios días tras el implante del tumor (eje x) o (B) pérdida de peso (% de cambio de peso corporal; eje y) varios días tras el implante del tumor (eje x). la figura 5 muestra los efectos antitumorales in vivo del Compuesto J (cuadrados grises) o ixabepilona (cuadrados blancos), en comparación con ausencia de tratamiento (control; círculos negros), frente a carcinoma de pulmón murino FR (-) M109 como medida del peso tumoral medio (mg; eje y) varios días tras el implante del tumor (eje x). la figura 6 muestra los efectos antitumorales in vivo, como medida del peso tumoral medio (mg; eje y) varios días tras el implante del tumor (eje x), de ausencia de tratamiento (control, círculos negros), tratamiento con Compuesto J solo (cuadrados grises), Compuesto J en presencia de un análogo de folato, barras negras), o tratamiento con Compuesto G (diamantes grises). 3 E07762325 03-11-2011   Descripción detallada de la invención... 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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: K es -O-, -S- o -NR7-; A es -(CR8R9)-(CH2)m-Z- en el que Z es -(CHR10)-, -C(=O)-, -C(=O)-C(=O)-, -OC(=O)-, -N(R11)C(=O)-, -SO2- o -N(R11)SO2-; B1 es hidroxilo o ciano y R1 es hidrógeno o B1 y R1 se toman juntos para formar un doble enlace; R2, R3 y R5 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; o R2 y R3 pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R6 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R7, R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R12 es H, alquilo, alquilo sustituido o halógeno; R13 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; y m es de 0 a 6. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: K es -O-; A es alquileno C2-4; B1 es -OH; R2, R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior; R6 es hidrógeno o metilo; y R13 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R13 es un tiazolilo, piridilo u oxazolilo opcionalmente sustituidos. 4. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, que tiene la fórmula X: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Compuesto según la reivindicación 2, que tiene la fórmula Xb, 41 E07762325 03-11-2011   6. Compuesto según la reivindicación 5, que tiene la fórmula Xb: 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 ó 6, en el que R6 es hidrógeno. 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 ó 6, en el que R6 es metilo. 9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente. 10. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica para la administración de fármacos dirigida que comprende conjugar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, con un adaptador liberable para formar un compuesto conjugado. 11. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que el compuesto conjugado comprende un resto de unión a folato. 42 . E07762325 03-11-2011   43 E07762325 03-11-2011   44 E07762325 03-11-2011   E07762325 03-11-2011   46 E07762325 03-11-2011   47 E07762325 03-11-2011   48 E07762325 03-11-2011   49 E07762325 03-11-2011