COMPUESTOS DE AZETIDINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE OREXINA.

Un compuesto de fórmula (I) Fórmula (I) en la que: X representa C(O) o SO2;

R1 representa arilo, en el que el arilo no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4 y fenilo no sustituido, o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi; o R1 representa heteroarilo, en el que el heteroarilo no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4 y fenilo no sustituido, o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi; R2 representa arilo, en el que el arilo no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4 y C(O)NR3R4; R2 representa heteroarilo, en el que el heteroarilo no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4 y C(O)NR3R4; o R2 representa heterociclilo, en el que heterociclilo significa un anillo de fenilo fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros no aromático, saturado o insaturado, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, en el que dicho heterociclilo no está sustituido, o está monosustituido con alquilo (C1-4) u oxo; R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); y R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-4). o una sal de dicho compuesto

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de azetidina de la fórmula (I) y a su uso como sustancias farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I), y especialmente a su uso como antagonistas del receptor de orexina.

Las orexinas (orexina A o OX-A y la orexina B o OX-B) son neuropéptidos novedosos encontrados en 1998 por dos grupos de investigación, la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585). Las orexinas son producidas en neuronas discretas del hipotálamo lateral y se unen a los receptores acoplados a la proteína G (receptores OX1 y OX2). El receptor de orexina 1 (OX1) es selectivo para OX-A, y el receptor de orexina 2 (OX2) es capaz de unirse a las orexinas OX-A así como OX-B. Se encontró que las orexinas estimulan el consumo alimenticio en las ratas, sugiriendo un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula el comportamiento de la alimentación (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585). Por otra parte, también se observo que las orexinas regulan los estados del sueño y de vigilia, abriendo enfoques terapéuticos potencialmente novedosos a la narcolepsia así como al insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli R.M. y col., Cell, 1999, 98, 437-451).

Los receptores de orexina se encuentran en el cerebro de mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en patología tales como trastornos distímicos, del humor, psicóticos y de ansiedad; la diabetes y los trastornos del gusto, del sabor, de la alimentación, o el comportamiento hacia la bebida; las enfermedades hipotalámicas; ritmos circadianos y biológicos alterados, alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como los trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de piernas inquietas; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; apnea del sueño; narcolepsia, insomnios idiopáticos; parasomnios; hipertrofia prostática benigna; todas las demencias y disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos; y otras enfermedades relacionadas con las disfunciones del sistema de orexina general.

La presente invención proporciona derivados de azetidina, que son antagonistas diferentes de los péptidos de los receptores de orexina humana. Estos compuestos son en particular de uso potencial en el tratamiento por ejemplo de los trastornos de la alimentación, los trastornos en el comportamiento hacia la bebida, trastornos del sueño, o las disfunciones cognitivas en trastornos psiquiátricos y neurológicos.

Los derivados de piperidina útiles como antagonistas del receptor de orexina se describen en el documento WO 01/96302. Se ha descrito un compuesto de azetidina como antagonista del receptor 1 de la hormona concentradora de la melanina en Muchmore S. W. y col. Chemical Biology & Drug Design 2006, 67, 2, 174-176. La presente invención describe por primera vez los compuestos de azetidina como antagonistas de orexina.

i) un primer aspecto de la invención consiste de derivados de azetidina de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

Fórmula (I)

en la que:

X representa C(O) o SO2;

R1 representa arilo, en el que el arilo no está sustituido, o está mono, di, o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4 y fenilo no sustituido, o mono, di, o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi;

o R1 representa heteroarilo (especialmente heteroarilo de cinco miembros) en el que el heteroarilo no está sustituido,

o está mono, di, o trisustituido (especialmente mono, o disustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4, y fenilo no sustituido, o mono, di, o trisustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi;

R2 representa arilo, en el que el arilo no está sustituido, o está mono, di, o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4 y C(O)NR3R4;

R2 representa heteroarilo, en el que el heteroarilo está no sustituido, o está mono, di, o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4 y C(O)NR3R4;

o R2 representa heterociclilo, en el que el heterociclilo significa un anillo de fenilo fusionado a un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, en donde el heterociclilo no está sustituido, o está monosustituido con alquilo (C1-4) u oxo;

R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); y

R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-4).

Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno

o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un doble enlace pueden estar presentes en la configuración Z o E a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden prepararse de una manera conocida para una persona experta en la técnica.

Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende que signifique también un solo compuesto, sal o similar.

Debe entenderse que cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I) se refiere también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, cuando sea apropiado y conveniente.

La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición de ácidos y/o bases, orgánicas o inorgánicas, no tóxicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs” Int. J. Pharm. (1986) 33, 201

217.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de varios restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención y se pretende que se apliquen uniformemente a lo largo de la especificación y reivindicaciones, a menos que otra definición estableciad expresamente proporcione una definición más amplia o reducida.

El término “halógeno” significa flúor, cloro, o bromo, preferentemente flúor o cloro.

El término “alquilo (C1-4)”, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo (C1-4) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo. Son preferentes metilo y etilo. El más preferente es el metilo.

El término “alcoxi (C1-4)”, solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil (C1-4)-O-, en el que el término “alquilo (C1-4)” tiene el significado dado previamente tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi. Son preferentes metoxi y etoxi. El más preferente es el metoxi.

El término “arilo”, solo o en combinación, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. Es preferente un grupo fenilo. El grupo arilo no está sustituido, o está mono, di, o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4 y C(O)NR3R4 y fenilo no sustituido, o mono, di, o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

Fórmula (I)

5 en la que:

X representa C(O) o SO2;

R1 representa arilo, en el que el arilo no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4 y fenilo no sustituido, o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se

10 seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi;

o R1 representa heteroarilo, en el que el heteroarilo no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4 y fenilo no sustituido, o mono, di o trisustituido, en el que los

15 sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi;

R2 representa arilo, en el que el arilo no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4 y C(O)NR3R4;

20 R2 representa heteroarilo, en el que el heteroarilo no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(O)R4 y C(O)NR3R4; o

R2 representa heterociclilo, en el que heterociclilo significa un anillo de fenilo fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros no aromático, saturado o insaturado, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo

25 que consiste en oxígeno y nitrógeno, en el que dicho heterociclilo no está sustituido, o está monosustituido con alquilo (C1-4) u oxo;

R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); y

R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-4).

o una sal de dicho compuesto.

30 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el resto de azetidina tiene la configuración (S):

**(Ver fórmula)**

o una sal de dicho compuesto.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que X representa C(O);

o una sal de dicho compuesto.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:

R1 representa arilo monosustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alcoxi (C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi y fenilo no sustituido, o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno y trifluorometilo; o

R1 representa heteroarilo disustituido de cinco miembros, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), -NH2 y fenilo no sustituido, o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi;

o una sal de dicho compuesto.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

R2 representa heteroarilo, en el que el heteroarilo no está sustituido, o está mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4) y halógeno; o

R2 representa heterociclilo, en el que heterociclilo significa un anillo de fenilo fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros no aromático, saturado o insaturado, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, en el que el heterociclilo no está sustituido, o está monosustituido con alquilo (C1-4) u oxo;

o una sal de dicho compuesto.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en el caso de que R1 represente heteroarilo, dicho heteroarilo es tiazol-4-ilo, el cual está disustituido en las posiciones 2 y 5, en el que el sustituyente en la posición 2 se selecciona de entre alquilo (C1-4) y –NH2 y el sustituyente en la posición 5 es fenilo no sustituido, o está mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi;

o una sal de dicho compuesto.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que en el caso de que R2 represente heteroarilo, dicho heteroarilo no está sustituido, o está mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo (C1-4);

o una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que en el caso de que R2 represente heteroarilo, dicho heteroarilo es un grupo seleccionado de entre benzofuran-4-ilo, 2-metil-benzofuran-4ilo, 2-metil-benzofuran-3-ilo, benzoxazol-4-ilo, imidazo[2,1-b]-tiazol-5-ilo, 6-metil-imidazo[2,1-b]-tiazol-5-ilo, 6-cloroimidazo[2,1-b]-tiazol-5-ilo, 3-metil-imidazo[2,1-b]-tiazol-2-ilo;

o una sal de dicho compuesto.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que en el caso de que R2 represente heterociclilo, dicho heterociclilo es un grupo seleccionado de entre 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-ilo, 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5ilo, 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-7-ilo, croman-8-ilo, croman-5-ilo, y 2H-cromen-5-ilo;

o una sal de dicho compuesto.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: [1-(bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [1-(bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido (2S)-benzofuran-4-carboxílico;

[1-(bifenil-2-sulfonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [1-(bifenil-2-sulfonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido (2S)-benzofuran-4-carboxílico;

[1-(2-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido (2S)-benzofuran-4-carboxílico; [1-(2-metoxi-bencenosulfonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido (2S)-benzofuran-4-carboxílico; {1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [1-(2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {1-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5

carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {1-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5

carboxílico;

{1-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico; {1-[5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5

carboxílico; [1-(3-trifluorometil-benzoil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido (2S)-benzofuran-4-carboxílico; [1-(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido (2S)-benzofuran-4-carboxílico; {1-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido (2S)-benzofuran-4-carboxílico; {1-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido (2S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5

carboxílico;

[1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido (2S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico; [1-(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido (2S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido (2S)-6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5

carboxílico;

[1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido (2S)-6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico; [1-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido (2S)-6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5

carboxílico; [1-(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {1-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5

carboxílico;

{1-[5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico; {1-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5

carboxílico;

{1-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico; {1-[5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5

carboxílico;

{1-[5-(3,5-difluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico; {1-[5-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol

5-carboxílico; {1-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico;

{1-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5

carboxílico; {1-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico;

[1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 2-metil-benzofuran-4-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 2H-cromen-5-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido benzooxazol-4-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-3-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 2-metil-benzofuran-3-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-imidazo[2,1-b]-tiazol-6-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5

carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]

oxazin-8-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-imidazo[2,1-b]-tiazol-6-carboxílico; [1-(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(bifenil-2-sulfonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]-tiazol-5-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 6-trifluorometil-imidazo[2,1-b]tiazol-5

carboxílico; [1-(2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5

carboxílico; [1-(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8

carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido croman-5-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido croman-8-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5

carboxílico; [1-(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {1-[5-(2,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5

carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [1-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 2-metil-benzooxazol-4-carboxílico; [1-(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido 3,6-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;

{1-[5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-azetidin-2-ilmetil}amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico; y

[1-(naftalen-1-sulfonil)-azetidin-2-ilmetil]-amida del ácido (2S)-benzofuran-4-carboxílico;

o una sal de dicho compuesto.

5 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastornos distímicos incluyendo la depresión mayor y ciclotimia, 10 neurosis afectiva, todos los tipos de trastornos maniaco depresivos, delirio, trastornos psicóticos, esquizofrenia, esquizofrenia catatónica, paranoia por desilusión, trastornos de ajuste y todos los grupos de trastornos de la personalidad; trastornos esquizoafectivos; trastornos de la ansiedad que incluyen ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, ataques de pánico, todos los tipos de ansiedad fóbica y abstinencia; ansiedad por separación; todos los usos, abusos, seguimiento y reinstalación de sustancias 15 psicoactivas; todos los tipos de adicciones psicológicas y físicas, trastornos disociativos incluyendo síndromes de personalidades múltiples y amnesias psicogénicas; disfunción sexual y reproductora; disfunción y adicción psicosexual; tolerancia a narcóticos o el retiro de los narcóticos; riesgo anestésico incrementado, la no respuesta anestésica; disfunciones hipotalámicas-adrenales; ritmos biológicos y circadianos alterados; alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos incluyendo dolor neuropático y síndrome de 20 piernas inquietas; apnea del sueño, narcolepsia, síndrome de fatiga crónica; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; todos los tipos de insomnios y parasomnios idiopáticos; trastornos de los programas de sueño-vigilia incluyendo trastornos por el cruce de husos horarios; todas las demencias y disfunciones cognitivas en la población sana y en los trastornos psiquiátricos y neurológicos; disfunciones mentales de envejecimiento; todos los tipos de amnesia; retardo mental severo; discinesias y enfermedades musculares; espasticidad muscular, temblores, 25 trastornos de movimiento, discinecias espontáneas e inducidas por medicamentos; trastornos neurodegenerativos incluyendo las enfermedades de Huntington, de Creutzfeld-Jacob, de Alzheimer, y síndrome de Tourette; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Parkinson, síndrome de Cushing, lesiones traumáticas; trauma de la médula espinal; trauma de la cabeza; hipoxia perinatal; pérdida de la audición; tinitus; enfermedades desmielinantes; enfermedades de los nervios de la espina dorsal y del cráneo; daño ocular; retinopatía; epilepsia; transtornos 30 epilépticos; ausencia típica; ataques parciales y generalizados, complejos; síndrome de Lennox-Gastaut; migraña y dolores de cabeza; trastornos del dolor; anestesia y analgesia; sensibilidad mejorada o exagerada al dolor tal como la hiperalgesia, causalgia, y alodinia; dolor agudo; dolor por quemadura, dolor facial atípico, dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor dental; dolor relacionado con la infección, por ejemplo por VIH; dolor post-quimioterapia; dolor post-apoplejía; dolor post35 operativo; neuralgia; osteoartritis; condiciones asociadas con dolor visceral tal como síndrome de intestino irritable; trastornos de la alimentación; diabetes; trastornos tóxicos y dismetabólicos incluyendo anoxia cerebral; neuropatías diabéticas y alcoholismo; trastornos del apetito, del gusto, de la alimentación, o de la manera de beber; trastornos somatoformos incluyendo hipocondriasis; vómitos/náuseas; émesis; discinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman, (anosmia); tolerancia alterada a la glucosa; discinecias de la motilidad intestinal; enfermedades 40 hipotalámicas, enfermedades de la hipófisis; síndromes de hipertermia, pirexia, convulsiones febriles, deficiencia del crecimiento idiopático; enanismo; gigantismo; acromegalia; adenoma de basófilos; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores del cerebro; adenomas; hipertrofia prostática benigna, cáncer de la próstata; cáncer endometrial, de mama, del colon; todos los tipos de disfunciones testiculares, control de la fertilidad, anormalidades de la hormona reproductora, sofocamientos; hipogonadismo hipotalámico, amenorrea psicogénica o funcional; incontinencia de la 45 vejiga urinaria; asma; alergias; todos los tipos de dermatitis, acné y cistitis, disfunciones de las glándulas sebáceas; trastornos cardiovasculares, enfermedades del corazón y de los pulmones, insuficiencia congestiva y aguda del corazón; hipotensión; hipertensión; dislipidemias; hiperlipidemias, resistencia a la insulina; retención urinaria; osteoartritis; angina de pecho; infarto de miocardio; arritmias; enfermedades de las coronarias, hipertrofia ventricular izquierda; ataques isquémicos o hemorrágicos; todos los tipos de trastornos cerebrovasculares incluyendo la

50 hemorragia aracnoidea, ataques isquémicos y hemorrágicos y demencia vascular; insuficiencia renal crónica y otras enfermedades renales; gota; cáncer del riñón; incontinencia urinaria; y otras enfermedades relacionadas con las disfunciones del sistema de orexina general.

13. Uso de acuerdo con la reivindicacion 12 de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que la enfermedad o trastorno se

55 selecciona del grupo que consiste en todos los tipos de trastornos del sueño, de los síndromes relacionados con el estrés, del uso y abuso de sustancias psicoactivas, de las disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, trastornos de la alimentación o de la bebida.