Un compuesto de formula (I): **Fórmula** en la que : Y es -C(O)-,

-CH2-, -CH2C(O)- o -SO2-; cada R1 y R2 son independientemente alquilo-C1-8, CF2H, CF3, CH2CHF2, cicloalquilo o (alquil-C1-8)cicloalquilo; Z1 es H, alquilo-C1-6, NH2, NR3R4 u OR5; Z2 es H o C(O)R5; cada X1, X2, X3 y X4 son independientemente H, halogeno, NO2, OR3, CF3, alquilo-C1-6, (alquil-C0-4)-(cicloalquil- C3-6-), (alquil-C0-4)-N-(R8R9), (alquil-C0-4)-NHC(O)-(R8), (alquil-C0-4)-NHC(O)CH(R8)(R9), (alquil-C0-4)- NHC(O)N(R8R9), (alquil-C0-4)-NHC(O)O(R8), (alquil-C0-4)-O-R8, (alquil-C0-4)-imidazolilo, (alquil-C0-4)-pirrolilo, (alquil-C0-4-)-oxadiazolilo, (alquil-C0-4)-triazolilo o (alquil-C0-4)-heterociclo; cada R3, R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6, O-alquilo-C1-6, fenilo, bencilo o arilo; R6 y R7 son independientemente H o alquilo-C1-6; cada R8 y R9 son independientemente H, alquilo-C1-9, cicloalquilo-C3-6, (alquil-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6), (alquil-C0- 6)-N(R4R5), (alquil-C1-6)-OR5, fenilo, bencilo, arilo, piperidinilo, piperizinilo, pirolidinilo, morfolino o C3-7- heterocicloalquilo; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo

La presente invención reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/454.149, presentada el 12 de marzo de 2003, que se incorpora por referencia en su totalidad en el presente documento.

1. Campo de la invención

La invención incluye nuevos compuestos de ácido N-alquil-hidroxámico-isoindolilo, composiciones farmacéuticas de estos compuestos y procedimientos de uso de estos compuestos y composiciones en mamíferos para el tratamiento, prevención y gestión de diversas enfermedades y trastornos, tales como enfermedades mediadas por la inhibición de la PDE4, asociadas con niveles anormales de TNF-α y/o mediadas por la inhibición de la MMP.

2. Antecedentes de la invención

2.1. TNF-

**(Ver fórmula)**

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citocina que se libera principalmente por fagocitos mononucleares e inflamatorios en respuesta a inmunoestimulantes. El TNF-α es capaz de potenciar la mayoría de procesos celulares, tales como la diferenciación, reclutamiento, proliferación y degradación proteolítica. A bajos niveles, el TNF-α confiere protección frente a agentes infecciosos, tumores y daños tisulares. Sin embargo, el TNF-α también desempeña un papel en muchas enfermedades. Cuando se administra a mamíferos tales como seres humanos, el TNF-α causa o agrava la inflamación, la fiebre, los efectos cardiovasculares, la hemorragia, la coagulación y las respuestas de fase aguda similares a las observadas durante infecciones agudas y estados de choque. La producción aumentada o desregulada de TNF-α se ha implicado en varias enfermedades y afecciones médicas, por ejemplo, cánceres tales como tumores sólidos y tumores sanguíneos; cardiopatías tales como insuficiencia cardiaca congestiva; y enfermedades víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes.

El cáncer es una enfermedad particularmente devastadora, y aumentos en sangre de los niveles de TNF-α están implicados en el riesgo de y la propagación del cáncer. Normalmente, en sujetos sanos, las células cancerosas no sobreviven en el sistema circulatorio, siendo una de las razones que el revestimiento de los vasos sanguíneos actúa como barrera para la extravasación de células tumorales. Sin embargo, niveles aumentados de citocinas han demostrado aumentar sustancialmente la adhesión de células cancerosas al endotelio in vitro. Una explicación es que las citocinas, tales como TNF-α, estimulan la biosíntesis y la expresión de receptores de superficie celular denominados ELAM-1 (molécula de adhesión a leucocitos endoteliales). El ELAM-1 es un miembro de una familia de receptores de adhesión celular dependientes de calcio conocidos como LEC-CAM, que incluye LECAM-1 y GMP

140. Durante una respuesta inflamatoria, el ELAM-1 en células endoteliales funciona como un “receptor de direccionamiento” para leucocitos. Se demostró que el ELAM-1 en células endoteliales media la adhesión aumentada de células cancerosas de colon al endotelio tratado con citocinas (Rice y col., 1989, Science 246: 13031306).

Las enfermedades inflamatorias tales como artritis, afecciones artríticas relacionadas (por ejemplo, artrosis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, septicemia, psoriasis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas también son enfermedades prevalentes y problemáticas. El TNF-α desempeña un papel central en la respuesta inflamatoria y la administración de sus antagonistas bloquea respuestas agudas y crónicas en modelos animales de enfermedad inflamatoria.

La producción aumentada o desregulada de TNF-α se ha implicado en enfermedades autoinmunes víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación: VIH; hepatitis; síndrome de enfermedad respiratoria del adulto; enfermedades de la resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; septicemia; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome septicémico; lesión de reperfusión post-isquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; enfermedad de injerto contra huésped (EICH); rechazo de injerto; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas tales como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide y artrosis; osteoporosis; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; ENL en lepra; daños por radiación; asma; y lesión alveolar hiperóxica. Tracey y col., 1987, Nature 330: 662-664 y Hinshaw y col., 1990, Circ. Shock 30: 279-292 (choque endotóxico); Dezube y col., 1990, Lancet, 335: 662 (caquexia); Millar y col., 1989, Lancet

2: 712-714 y Ferrai-Baliviera y col., 1989, Arch. Surg. 124: 1400-1405 (síndrome de dificultad respiratoria del adulto); Bertolini y col., 1986, Nature 319: 516-518, Johnson y col., 1989, Endocrinology 124: 1424-1427, Holler y col., 1990, Blood 75: 1011-1016, y Grau y col., 1989, N. Engl. J. Med. 320: 1586-1591 (enfermedades de la resorción ósea); Pignet y col., 1990, Nature, 344: 245-247, Bissonnette y col., 1989, Inflammation 13: 329-339 y Baughman y col., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115: 36-42 (enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas); Elliot y col., 1995, Int. J. Pharmac. 17: 141-145 (artritis reumatoide); von Dullemen y col., 1995, Gastroenterology 109:129-135 (enfermedad de Crohn); Duh y col., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 5974-5978, Poll y col., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87: 782785, Monto y col., 1990, Blood 79: 2670, Clouse y col., 1989, J. Immunol. 142, 431-438, Poll y col., 1992, AIDSRes.

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Hum. Retrovirus, 191-197, Poli y col. 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 782-784, Folks y col., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 2365-2368 (VIH e infecciones oportunistas resultantes del VIH).

2.2 PDE4

El adenosín monofosfato 3',5'-cíclico (AMPc) también desempeña un papel en muchas enfermedades y afecciones, tales como, pero sin limitación, asma e inflamación (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que la elevación del AMPc en leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la posterior liberación de mediadores inflamatorios, incluyendo TNF-α y factor nuclear κB (NF-κB). Niveles aumentados de AMPc también conducen a la relajación del músculo liso de las vías respiratorias.

Se cree que el mecanismo celular principal para la inactivación del AMPc es la degradación del AMPc por una familia de isoenzimas denominadas nucleótido fosfodiesterasas cíclicas (PDE) (Beavo y Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155,1990). Hay doce miembros conocidos de la familia de PDE. Se reconoce que la inhibición de PDE tipo IV (PDE4) es particularmente eficaz tanto en la inhibición de la liberación mediada por inflamación como en la relajación del músculo liso de las vías respiratorias (Verghese, y col., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272 (3), 1313-1320, 1995). Por lo tanto, los compuestos que inhiben específicamente la PDE4 pueden inhibir la inflamación y contribuir a la relajación del músculo liso de las vías respiratorias con un mínimo de efectos secundarios no deseados, tales como efectos cardiovasculares o antiplaquetarios.

La familia de PDE4 que es específica para AMPc es actualmente la de mayor tamaño y está compuesta por al menos 4 isozimas (a-d) y múltiples variantes de corte y empalme (Houslay, M. D. y col. en Advances en Pharmacology 44, eds. J. August y col., pág 225, 1998). Puede haber más de 20 isoformas de PDE4 expresadas en un patrón específico de célula regulado por varios promotores diferentes. Las patologías para las que se han buscado inhibidores selectivos de PDE4 incluyen: asma, dermatitis atópica, depresión, lesión por reperfusión, choque séptico, choque tóxico, choque endotóxico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, diabetes autoinmune, diabetes insípida, demencia multiinfarto, SIDA, cáncer, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, isquemia cerebral, psoriasis, rechazo de aloinjerto, reestenosis, colitis ulcerosa, caquexia, malaria cerebral, rinoconjuntivitis alérgica, artrosis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis crónica, granuloma eosinofílico y encefalomiolitis autoinmune (Houslay y col., 1998). La PDE4 está presente en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en laque: Y es -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)-o -SO2-; cada R1 y R2 son independientemente alquilo-C1-8, CF2H, CF3, CH2CHF2, cicloalquilo o (alquil-C1-8)cicloalquilo; Z1 es H, alquilo-C1-6, NH2, NR3R4 u OR5; Z2 es H o C(O)R5; cada X1, X2, X3 y X4 son independientemente H, halógeno, NO2, OR3, CF3, alquilo-C1-6, (alquil-C0-4)-(cicloalquilC3-6-), (alquil-C0-4)-N-(R8R9), (alquil-C0-4)-NHC(O)-(R8), (alquil-C0-4)-NHC(O)CH(R8)(R9), (alquil-C0-4)NHC(O)N(R8R9), (alquil-C0-4)-NHC(O)O(R8), (alquil-C0-4)-O-R8, (alquil-C0-4)-imidazolilo, (alquil-C0-4)-pirrolilo, (alquil-C0-4-)-oxadiazolilo, (alquil-C0-4)-triazolilo o (alquil-C0-4)-heterociclo; cada R3, R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6, O-alquilo-C1-6, fenilo, bencilo o arilo; R6 y R7 son independientemente H o alquilo-C1-6; cada R8 y R9 son independientemente H, alquilo-C1-9, cicloalquilo-C3-6, (alquil-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6), (alquil-C06)-N(R4R5), (alquil-C1-6)-OR5, fenilo, bencilo, arilo, piperidinilo, piperizinilo, pirolidinilo, morfolino o C3-7heterocicloalquilo;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es -CH2-o -C(O)-.

20 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z1 es H.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en la que R6 es alquilo-C1-6 y R7 es H.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z2 es H, -C(O)CH3 o -C(O)CH2CH3.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que X4 es NHC(O)R8.

7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R1 es CH3 o CF2H y R2 es alquilo-C1-8.

25 8. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Z2 es H.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es CH3 o CF2H.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es CH2CH3, CH3, CF2H, CH2-ciclopropilo o ciclopentilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 y R7 son H o uno de R6 y R7 es H y el otro es CH3.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X4 es -NHC(O)R8 y X1 es H o halógeno.

30 13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de X1, X2, X3 y X4 es NHCOCH2N(CH3)2, NHCON(CH3)2, NHCONH2, NHCOCH3, NHCOCH(R8)N(R7R8) u OCH3 y el resto de X1, X2, X3 y X4 son H.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la configuración del estereocentro a es (S).

15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la configuración del estereocentro a es (R).

16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 y R7 no son iguales, y la configuración del estereocentro b es 35 (S).

17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 y R7 no son iguales, la configuración del estereocentro b es (R).

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18. Un isómero SS diastereoméricamente puro de un compuesto de la reivindicación 1, sustancialmente libre de otros estereoisómeros solvato, hidrato, esteroisómero, clarato o profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un isómero RS diastereoméricamente puro de un compuesto de la reivindicación 1, sustancialmente libres de otros diastereómeros o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un isómero SR diastereoméricamente puro de un compuesto de la reivindicación 1, sustancialmente libre de otros diastereómeros solvato, hidrato, esteroisómero, clarato o profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un isómero RR diastereoméricamente puro de un compuesto de la reivindicación 1, sustancialmente libre de otros diastereómeros o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto:

(terc-Butoxi)formiato de (3R)-(terc-butoxi)-N-{3-[7-(ciclopropilcarbonilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4metoxifenil)propil}carbonilamino; (terc-Butoxi)formiato de N-[3-(7-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)propil](tercbutoxi)carbonilamino; {2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-3-(N-formil-N-hidroxi-amino)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido (1R)-ciclopropanocarboxílico; (1R)-N-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-3-(N-formil-N-hidroxi-amino)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}acetamida; (1R)-N-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-3-(N-formil-N-hidroxi-amino)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}isobutiramida; (1R)-N-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-3-(N-formil-N-hidroxi-amino)-propil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}acetamida; (1R)-N-{2-[3-(N-Acetoxi-N-formil-amino)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}isobutiramida; (1R)-N-{2-[3-(N-Aminocarbonil-N-hidroxi-amino)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol4-il}-isobutiramida; {2-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-3-(N-formil-N-hidroxi-amino)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido (1R)-ciclopropanocarboxílico; acetato de (N-{3-[7-(ciclopropilcarbonilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propil}acetilamino); o {2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-3-(formil-hidroxi-aminobutil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido.

23. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:

Y es -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)-o -SO2-; cada R1 y R2 es independientemente alquilo-C1-8, CF2H, CF3, CH2CHF2, cicloalquilo o (alquil C1-8)cicloalquilo; Z1 es H, alquilo-C1-6, NH2, NR3R4 u OR5; Z2 es H o C(O)R5; cada X1, X2, X3 y X4 es independientemente H, halógeno, NO2, OR3, CF3, alquilo-C1-6, (alquil-C0-4-)-(cicloalquilC3-6), (alquil-C0-4)-N-(R8R9), (alquil-C0-4)-NHC(O)-(R8), (alquil-C0-4)-NHC(O)CH(R8)(R9), (alquil-C0-4)NHC(O)N(R8R9), (alquil-C0-4)-NHC(O)O(R8), (alquil-C0-4)-O-R8, (alquil-C0-4)-imidazolilo, (alquil-C0-4)-pirrolilo, (alquil-C0-4)-oxadiazolilo, (alquil-C0-4)-triazolilo o (alquil-C0-4)-heterociclo;

cada R3, R4 y R5 es independientemente H, alquilo-C1-6, O-alquilo-C1-6, fenilo, bencilo o arilo; R6 y R7 son independientemente H o alquilo-C1-6; cada R8 y R9 es independientemente H, alquilo-C1-9, cicloalquilo-C3-6, (alquil-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6), (alquil-C06)-N(R4R5), (alquil C1-6)-OR5, fenilo, bencilo, arilo, piperidinilo, piperizinilo, pirolidinilo, morfolino o heterocicloalquilo-C3-7;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, que comprende además un agente terapéutico adicional.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, en la que el agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso o un agente antiinflamatorio.

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, en la que el agente anticanceroso es paclitaxel, cisplatino, tamoxifeno, docetaxel, pirubicina, doxorubicina, irinotecán, leuprolida, bicalutamida, un implante de goserelina, gemcitabina, sargramostim o un esteroide.

27. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 17 en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir la PDE4 en un mamífero, modular la producción de TNF-α en un mamífero o inhibir la MMP en un mamífero.

28. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 17 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar, prevenir o gestionar el Síndrome Mielodisplásico, la Enfermedad Mieloproliferativa, la Enfermedad de Parkinson o el síndrome de dolor regional complejo de un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención o gestión.

29. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar, prevenir o gestionar una Enfermedad Mieloproliferativa de un paciente que necesite dicho tratamiento, prevención o gestión, en el que la composición farmacéutica está destinada a su administración durante o después de una cirugía o terapia física dirigida a reducir o evitar un síntoma de síndrome de dolor regional complejo en el paciente.

30. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar, prevenir o gestionar una angiogénesis no deseada o cáncer, en el que el cáncer es preferentemente un tumor sólido o un tumor transmitido por la sangre y, más preferentemente, en el que el cáncer es de la piel; de ganglio linfático; de mama; de cuello uterino; de útero; de tracto gastrointestinal; de pulmón; de ovario; de próstata; de colon; rectal; de boca; de cerebro; de cabeza y cuello; de garganta; de testículos; de riñón; de páncreas; de hueso; de bazo; de hígado; de vejiga; de laringe; o de fosas nasales de un paciente que necesite dicho tratamiento, prevención o gestión.

31. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar, prevenir o gestionar una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, úlceras aftosas, caquexia, enfermedad de injerto contra huésped, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto o síndrome de inmunodeficiencia adquirida de un paciente que necesite dicho tratamiento, prevención o gestión.

32. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar, prevenir o gestionar una afección seleccionada del grupo que consiste en una inflamación de los pulmones, depresión y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en el que la composición farmacéutica está preferentemente destinada a su administración mediante un inhalador si la afección es el trastorno pulmonar obstructivo crónico.

33. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar, prevenir o gestionar una afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, psoriasis, enfermedad de Chron, artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, cardiopatía, degeneración macular, trastorno del sistema nervioso central, trastorno o enfermedad relacionada con amianto, de un paciente que necesita dicho tratamiento, prevención o gestión, en el que en el caso del asma la composición farmacéutica está preferentemente destinada a su administración mediante un inhalador.

34. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, en el que el paciente o mamífero es un humano.