Compuesto de quinolona representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo,

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno; R3 representa un grupo fenilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, o un grupo piridilo, estando sustituido cada uno de los grupos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de entre el grupo constituido por los siguiente (1) a (16) en el anillo aromático o heterocíclico representado por el R3 anterior: (1) grupos alquilo C1-C6, 20 (2) grupos alcoxi C1-C6, (3) grupos alcoxi C1-C6 sustituidos con halógeno, (4) un grupo fenoxi, (5) grupos alquil C1-C6-tio, (6) un grupo hidroxilo, (7) grupos alquilo C1-C6-hidroxilo. (8) átomos de halógeno, (9) grupos alcanoílo C1-C6, (10) grupos alcoxi-C1-C6 carbonilo, (11) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-C6, (12) grupos carbamoílo sutituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-C6, (13) grupos cicloalquilo C3-8 alcoxi C1-C6, (14) grupos pirrolidinil carbonilo, (15) grupos morfolinil carbonilo, y (16) un grupo carboxilo; R4 representa un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno; y R7 representa cualquiera de los grupos (1) a (15) a continuación; (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alcoxi C1-C6, (4) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, (5) un grupo hidroxi alcoxi C1-C6, (6) un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, (7) un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por grupos alquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, y grupos ciclo alquilo C3-8, (8) un grupo alcoxi C1-C6 amino sustituido opcionalmente en el grupo amino con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por grupos alquilo C1-C6, grupos alcanoílo C1-C6, grupos alquil C1-C6-sulfonilo y los grupos carbamoílo sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-C6, (9) un grupo cicloalquiloxi C3-8, (10) un grupo cicloalquil C3-8 alcoxi C1-C6, (11) un grupo alcoxi C1-C6-tetrahidrofurilo, (12) un grupo alquil C1-C6-tio , (13) un grupo heterocíclico seleccionado de entre el grupo constituido por grupos morfolinilo, grupos pirrolidinilo, grupos furilo, grupos tienilo y grupos benzotienilo, (14) un grupo fenilo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, y (15) un grupo pirrolidinil carbonilo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de quinolona y una composición farmacéutica.

Antecedentes de la técnica

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, crónica, que se desarrolla generalmente después de la mediana edad. Los síntomas iniciales incluyen temblor unilateral de reposo, acinesia y rigidez. Los temblores, la acinesia y la rigidez se denominan los tres indicios principales de la enfermedad de Parkinson, y cada uno de ellos son causados por la muerte selectiva de neuronas dopaminérgicas proyectadas desde la sustancia negra al cuerpo estriado. La etiología de la enfermedad es aún desconocida, sin embargo, las pruebas acumuladas sugieren que una alteración del sistema de generación de energía acompañada por la función anormal mitocondrial de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales desencadena el trastorno neurodegenerativo de la enfermedad. La disfunción mitocondrial se ha supuesto que produce posteriormente estrés oxidativo e insuficiencia de la homeostasis del calcio, provocando la neurodegeneración (Ann. N. Y. Acad. Sci. 991:111119(2003)).

Los tratamientos de la enfermedad de Parkinson están más o menos clasificados en el tratamiento médico (medicación) y en el tratamiento quirúrgico (operación estereotáxica). De entre estos, la medicación es una terapia probada y considerada como un tratamiento básico. En la medicación, se utiliza un agente terapéutico sintomático para compensar la función dopaminérgica nigroestriatal neuronal desnaturalizada por la enfermedad de Parkinson. La L-dopa presenta los efectos terapéuticos más notables. Se considera que ningún agente supera la eficacia de la L-dopa. En la actualidad, la L-dopa se utiliza junto con un inhibidor de la dopa decarboxilasa para evitar que el metabolismo de la misma en la periferia, y se han obtenido los efectos clínicos deseados.

Sin embargo, una desventaja del tratamiento con L-dopa es que después de varios años de utilización, la disminución de la duración y estabilidad de los resultados de eficacia del medicamento en la recaída de los trastornos del movimiento como la discinesia y la fluctuación diaria. Por otra parte, los efectos secundarios digestivos, como náuseas y vómitos provocados por la liberación excesiva de dopamina, los problemas circulatorios de órganos tales como hipotensión ortoestática, la taquicardia y la arritmia, así como manifestaciones neurológicas tales como alucinaciones, delirios y las distracciones han sido motivo de preocupación.

Por lo tanto, con el fin de disminuir la dosis de preparación de L-dopa y de reducir así los efectos secundarios, se utilizan politerapias, en las que se utilizan en combinación los agonistas de los receptores de dopamina, los inhibidores de la enzima del metabolismo de dopamina, liberador de dopamina, agentes anticolinérgicos centrales y similares. Dichos avances terapéuticos mejoran notablemente el pronóstico, incluso ahora, sin embargo, no existe ninguna cura fundamental para la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. El paciente debe tomar la medicación el resto de su vida, y los inconvenientes mencionados anteriormente disminuyeron la eficacia en la administración a largo plazo, los efectos secundarios, y la evolución de la enfermedad incontrolable, puede ser resultado de la monoterapia con L-dopa. Además, es difícil esperar que los efectos drásticos, incluso durante la utilización de politerapias.

El documento KR 2005 104 957 A da a conocer derivados de quinolina con actividad antibiótica mejorada y actividad antagonista del receptor nmda y composiciones que comprenden los mismos compuestos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Parkinson.

Descripción de la invención

El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo compuesto que tiene un efecto de la mejora funcional y suprime de la disfunción neurológica mediante la inhibición de la evolución crónica de la enfermedad de Parkinson o la protección de las neuronas dopaminérgicas de la etiología de la enfermedad, prolongando de este modo el período antes de que comience la primera administración de L-dopa.

Se llevó a cabo una amplia investigación para lograr el objetivo mencionado anteriormente, y como resultado, lograron producir un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1), que comprende la protección y la mejora de la actividad funcional mitocondrial, y la protección y reparación de la actividad neuronal. La presente invención se ha logrado sobre la base de los descubrimientos anteriores.

La presente invención proporciona un compuesto de quinolona, una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, una utilización de dicho compuesto, un método para tratar o prevenir una enfermedad y un procedimiento para producir dicho compuesto, como se describe en los apartados 1 a 11 a continuación.

Apartado 1. Un compuesto de quinolona representado por la fórmula general (1)

**(Ver fórmula)**

o una sal del mismo,

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno;

R3 representa un grupo fenilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, o un grupo piridilo, estando sustituido cada uno de los grupos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de entre el grupo constituido por los siguientes apartados (1) a (16) en el anillo aromáticos o un heterocíclico representado por el anterior R3:

(1) grupos alquilo C1-C6,

(2) grupos alcoxi C1-C6,

(3) grupos alcoxi C1-C6 sustituidos con halógeno,

(4) un grupo fenoxi,

(5) grupos alquil C1-C6-tio,

(6) un grupo hidroxilo,

(7) grupos alquilo C1-C6-hidroxilo.

(8) átomos de halógeno,

(9) grupos alcanoílo C1-C6,

(10) grupos alcoxi-C1-C6 carbonilo,

(11) grupos amino sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-C6,

(12) grupos carbamoílo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-C6,

(13) grupos cicloalquilo C3-8 alcoxi C1-C6,

(14) grupos pirrolidinil carbonilo,

(15) grupos morfolinil carbonilo y

(16) un grupo carboxilo; R4 representa un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno, y R7 representa uno de los grupos (1) a (15) a continuación:

(1) un grupo hidroxilo,

(2) un átomo de halógeno,

(3) un grupo alcoxi C1-C6,

(4) un halógeno-sustituidos grupo alcoxi C1-C6,

(5) un grupo hidroxi alcoxi C1-C6,

(6) un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6,

(7) un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por grupos alquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, y grupos ciclo alquilo C3-8,

(8) un grupo alcoxi C1-C6 amino sustituido opcionalmente en el grupo amino con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por grupos alquilo C1-C6, grupos alcanoílo C1-C6, grupos alquil C1-C6-sulfonilo y los grupos carbamoílo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-C6,

(9) un grupo cicloalquiloxi C3-8 ,

(10) un grupo cicloalquil C3-8 alcoxi C1-C6,

(11) un grupo alcoxi C1-C6-tetrahidrofurilo,

(12) un grupo alquil C1-C6-tio,

(13) un grupo heterocíclico seleccionado de entre el grupo constituido por grupos morfolinilo, grupos pirrolidinilo, grupos furilo, grupos tienilo y grupos benzotienilo,

(14) un grupo alcoxi C1-C6 fenilo alcoxi C1-C6, y

(15) un grupo pirrolidinil carbonilo. Apartado 2. Un compuesto de quinolona de fórmula general (1) o una sal del mismo según el apartado 1, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R3 representa un grupo fenilo o un grupo piridilo, estando cada uno de los grupos sustituido opcionalmente con uno

o dos grupos seleccionados de entre el grupo constituido por los siguientes (1), (2), (6) y (8) en el anillo aromático o heterocíclico representado por el R3: anterior :

(1) grupos alquilo C1-C6,

(2) grupos alcoxi C1-C6,

(6) un grupo hidroxilo, y

(8) átomos de halógeno; R4 representa un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno, y R7 representa uno de los grupos (3), (4) y (7) a continuación:

(3) un grupo alcoxi C1-C6,

(4) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de quinolona representado por la fórmula general (1)

**(Ver fórmula)**

5

o una sal del mismo,

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C6 o 10 un grupo alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno;

R3 representa un grupo fenilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, o un grupo piridilo, estando sustituido cada uno de los 15 grupos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de entre el grupo constituido por los siguiente (1) a (16) en el anillo aromático o heterocíclico representado por el R3 anterior:

(1) grupos alquilo C1-C6, 20 (2) grupos alcoxi C1-C6,

(3) grupos alcoxi C1-C6 sustituidos con halógeno,

(4) un grupo fenoxi, 25

(5) grupos alquil C1-C6-tio,

(6) un grupo hidroxilo, 30 (7) grupos alquilo C1-C6-hidroxilo.

(8) átomos de halógeno,

(9) grupos alcanoílo C1-C6, 35

(10) grupos alcoxi-C1-C6 carbonilo,

(11) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-C6, 40 (12) grupos carbamoílo sutituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-C6,

(13) grupos cicloalquilo C3-8 alcoxi C1-C6,

(14) grupos pirrolidinil carbonilo, 45

(15) grupos morfolinil carbonilo, y

(16) un grupo carboxilo;

50 R4 representa un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno; y

55 R7 representa cualquiera de los grupos (1) a (15) a continuación;

(1) un grupo hidroxilo,

(2) un átomo de halógeno,

(3) un grupo alcoxi C1-C6,

(4) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno,

(5) un grupo hidroxi alcoxi C1-C6,

(6) un grupo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6,

(7) un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por grupos alquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, y grupos ciclo alquilo C3-8,

(8) un grupo alcoxi C1-C6 amino sustituido opcionalmente en el grupo amino con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por grupos alquilo C1-C6, grupos alcanoílo C1-C6, grupos alquil C1-C6-sulfonilo y los grupos carbamoílo sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-C6,

(9) un grupo cicloalquiloxi C3-8,

(10) un grupo cicloalquil C3-8 alcoxi C1-C6,

(11) un grupo alcoxi C1-C6-tetrahidrofurilo,

(12) un grupo alquil C1-C6-tio ,

(13) un grupo heterocíclico seleccionado de entre el grupo constituido por grupos morfolinilo, grupos pirrolidinilo, grupos furilo, grupos tienilo y grupos benzotienilo,

(14) un grupo fenilo alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, y

(15) un grupo pirrolidinil carbonilo.

2. Compuesto de quinolona de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R3 representa un grupo fenilo o un grupo piridilo, estando cada uno de los grupos sustituido opcionalmente con uno

o dos grupos seleccionados de entre el grupo constituido por los siguientes (1), (2) , (6) y (8) en el anillo aromático o heterocíclico representado por el R3: anterior :

(1) grupos alquilo C1-C6,

(2) grupos alcoxi C1-C6,

(6) un grupo hidroxilo, y

(8) átomos de halógeno; R4 representa un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno; y R7 representa cualquiera de los grupos (3), (4) y (7) a continuación:

(3) un grupo alcoxi C1-C6,

(4) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, y

(7) un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C6.

3. Compuesto de quinolona de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 2 seleccionado de entre el grupo constituido por:

5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-2-metil-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona, 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-1-metil-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona, 3-(2,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona, 5-fluoro-8-isopropoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolin-4-ona, 3-(2,4-diclorofenil)-5-fluoro-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona, 8-etoxi-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolin-4-ona, 5-fluoro-3-(4-metoxi-2-metilfenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona, 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona, 5-fluoro-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona, 5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona, 8-ciclopropilmetoxi-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-1H-quinolin-4-ona, 5-fluoro-8-propoxi-3-piridin-4-il-1H-quinolin-4-ona, 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-(N-metil-N-propilamino)-1H-quinolin-4-ona, y 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-(4,4,4-trifluorobutoxi)-1H-quinolin-4-ona.

4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de quinolona de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 1 como un principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Agente profiláctico y/o terapéutico que comprende como principio activo un compuesto de quinolona de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 1 para su utilización en la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades provocadas por la disfunción neurológica, o las enfermedades provocadas por el deterioro de la función mitocondrial.

6. Agente profiláctico y/o terapéutico según la reivindicación 5, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de entre el grupo constituido por enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson, parkinsonismo juvenil, degeneración estriatonigral, parálisis supranuclear progresiva, acinesia pura, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad por priones, degeneración corticobasal, enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, corea-acantocitosis, corea hereditaria benigna, coreoatetosis paroxística, temblor esencial, mioclonía esencial, síndrome de Gilles de Ia Tourette, síndrome de Rett, balismo degenerativo, distonía muscular deformante, atetosis, tortícolis espasmódica, síndrome de Meige, parálisis cerebral, enfermedad de Wilson, enfermedad de Segawa, síndrome de Hallervorden-Spatz, distrofia neuroaxónica, atrofia pálida, degeneración espino-cerebelosa, atrofia córtico-cerebral, atrofia cerebelosa de tipo Holmes, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia olivopontocerebelosa hereditaria, enfermedad de Joseph, atrofia dentatorrubropalidoluisiana, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, ataxia de Friedreich, síndrome de Roussy-Levy, síndrome de May-White, ataxia cerebelosa congénita, ataxia episódica hereditaria, ataxia telangiectasia, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular espinal progresiva, atrofia muscular espinobulbar, enfermedad Werdnig-Hoffmann, enfermedad Kugelberg-Welander, paraparesia espástica hereditaria, siringomielia, siringobulbia, malformación de Arnold-Chiari, síndrome de Stiffman, síndrome de Klippel-Feil, síndrome de Fazio-Londe, mielopatía inferior, síndrome de Dandy-Walker, espina bífida, síndrome de Sjogren-Larsson, mielopatía por radiación, degeneración macular asociada a la edad, y apoplejía cerebral seleccionada de entre el grupo constituido por infarto cerebral y hemorragia cerebral.

7. Agente profiláctico y/o terapéutico según la reivindicación 5, en el que la enfermedad provocada por la disfunción neurológica se selecciona de entre el grupo constituido por lesión de la médula espinal, neuropatía provocada por la quimioterapia, neuropatía diabética, daño por radiación y enfermedades desmielinizantes seleccionadas de entre el grupo constituido por esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada aguda, mielitis transversa, leucoencefalopatía multifocal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y síndrome de Guillain-Barre.

8. Agente profiláctico y/o terapéutico según la reivindicación 5, en en que la enfermedad provocada por el deterioro de la función mitocondrial se selecciona de entre el grupo constituido por síndrome de Pearson, diabetes, sordera, migraña maligna, enfermedad de Leber, MELAS, MERRF, síndrome de superposición MERRF/MELAS, NARP, miopatía pura, miocardiopatía mitocondrial, miopatía, demencia, ataxia gastrointestinal, anemia sideroblástica adquirida, pérdida de audición provocada por aminoglucósidos, insuficiencia del complejo III debida a variantes hereditarias de citocromo b, lipomatosis simétrica múltiple, ataxia, mioclonía, retinopatía, MNGIE, enfermedad ANT1, enfermedad de Twinkle, enfermedad POLG, mioglobinuria recurrente, SANDO, ARCO, insuficiencia de complejo I, insuficiencia de complejo II, atrofia del nervio óptico, insuficiencia de complejo IV infantil mortal, insuficiencia de ADN mitocondrial, síndrome de insuficiencia de ADN mitocondrial, encefalomielopatía de Leigh, síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC), síndrome de Kearns-Sayre, encefalopatía, lactacidemia, mioglobinuria, enfermedades mitocondriales provocadas por medicamentos, esquizofrenia, trastorno de depresión mayor, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, episodio mixto, distimia, depresión atípica, trastornos afectivos estacionales, depresión posparto, depresión menor, trastorno depresivo breve recidivante, depresión intratable/depresión crónica, depresión doble e insuficiencia renal aguda.

9. Compuesto de quinolona de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 1 para su utilización como fármaco.

10. Procedimiento para producir un compuesto de quinolona de fórmula general (1)

**(Ver fórmula)**

o una sal del mismo, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son definidos cada uno anteriormente en la reivindicación 10 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (4)

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R4, R5, R6 y R7 son definidos cada uno anteriormente en la reivindicación 1, con un compuesto 15 representado por la fórmula general (5)

**(Ver fórmula)**

en la que R2 y R3 son definidos cada uno anteriormente en la reivindicación 1, y R8 representa un grupo alcoxi C1-C6, 20 proporcionando así un compuesto intermedio representado por la fórmula general (6)

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son definidos cada uno anteriormente; y someter el compuesto resultante a 25 una reacción de ciclación.