COMPOSICIONES DE GEL.

La presente invención se refiere a unas composiciones de gel que comprenden unos restos gelificantes que se unen entre sí para formar un gel. La unión de los restos gelificantes depende del nivel de un analito específico y puede ser reversible. Tales geles se emplean en la supervisión del nivel del analito en una muestra y en la administración de fármacos en respuesta a unos niveles anormales del analito. En la técnica anterior, el documento WO 93/13803 da a conocer un gel que, en una realización, comprende dextrano y concanavalina A (Con A). Los residuos de glucosa terminales de dextrano se unen con la Con A, lo que da como resultado la formación de un gel de una viscosidad más alta. La inversión de esta unión se produce cuando la glucosa libre compite con los residuos de glucosa del dextrano por la unión con la Con A. De este modo, el gel es sensible a la cantidad de glucosa libre con la que se pone en contacto. En ese sentido, el gel puede usarse como un sistema de administración de fármacos que usa un fármaco antihiperglucémico tal como la insulina. A unos niveles normales de glucosa, el dextrano se une con la Con A y el gel conserva la insulina en su interior. No obstante, cuando el nivel de glucosa se eleva, el grado de unión cae, liberando la insulina. En una situación fisiológica, la liberación de insulina dará como resultado que el nivel de glucosa caiga y el grado de unión aumentará, evitando de este modo la liberación de insulina adicional. De este modo, el sistema de administración de fármacos forma un sistema de lazo cerrado que tiene el mismo efecto que un páncreas que funciona normalmente, en el que se libera insulina a medida que se precisa (cuando la glucosa hace que el gel experimente una transición gelsol) y se retiene cuando no se precisa (cuando la falta de glucosa hace que el gel experimente la transición solgel). Geles similares se dan a conocer en Obaidat y Park, Biomaterials 18 (noviembre de 1997): 801 a 806; Obaidat y Park, Pharmaceutical Research 12 (supl. 9 de 1995); Obaidat y Park, Pharmaceutical Research 13 (julio de 1996): 989 a 995; y Valuev, y col., Vysokomolekulyarnye Soedineniya Seriya A & Seriya B (1997): 751 a 754. Un gel de este tipo se da a conocer para su uso como un sensor de glucosa en el documento DEA4203466. El gel se ubica en un tubo semipermeable de manera que el cambio en la viscosidad del gel que es resultado del cambio gelsol reversible hace que la superficie del gel responda a una señal de oscilación. El grado de respuesta depende de la viscosidad del gel y por consiguiente de la concentración de glucosa. Un trabajo posterior describe la respuesta de un gel de este tipo a la glucosa tal como se mide mediante la resonancia de plasmones de superficie (SPR, Surface Plasmon Resonance) para medir la cinética de la respuesta en lugar de la viscosidad en sí misma (Ballerstadt y Schultz, Sensors and Actuators B Chemical, (1998), 46: 557 a 567). En lugar de producir un gel, se inmovilizó una lectina sobre una superficie y se midió el desplazamiento de una lectina marcada con fluorescencia con una óptica láser. De este modo, este último trabajo no usaba el cambio en la viscosidad como una medida de los niveles de glucosa. De forma similar, el documento DEA4034565 describe la medición de la lectina radioactiva a partir de perlas de dextrano reticulado. También en la técnica anterior, el documento US 4705503 da a conocer un detector de metabolito que tiene un gel sensible a la glucosa como un controlador de flujo para la liberación de insulina. Los restos gelificantes son dextrano y Con A, uno de los cuales puede estar covalentemente unido a una matriz de materiales en perlas, de malla o de fibras. El documento WO 01/16575 da a conocer un gel en el que se unen Con A y glucosa a un hidrogel. Cuando hay glucosa libre presente, la reticulación de hidrogel producida por la Con A y la glucosa unida se reduce y el hidrogel se hincha, lo que da como resultado una señal que se relaciona con la concentración de glucosa. Tauna y Taylor (1998), Pharm. Pharmacol Common. 4: 117 a 122, y Tanna y col. (1999), J. Pharm. Pharmacol., 51: 1093 a 1098 hacen referencia a unos geles de polisacáridolectina reversibles, en los que los restos gelificantes, dextrano y Con A, se unen de forma covalente entre sí mediante la reacción de Schiff. El documento US 5889028 da a conocer un procedimiento para tratar una enfermedad inflamatoria intestinal administrando localmente en el colon una cantidad efectiva de nicotina y un carbómero. El documento WO 98/22097 da a conocer un sistema de matriz de liberación controlada que comprende una mezcla de poli(ácido acrílico) y un monómero o un polímero polar. El documento WO 00/09165 da a conocer conjugados de dextranoleptina. El documento US 5939094 da a conocer formas de dosificación para la administración transdérmica de la apomorfina. Finalmente, el documento WO 99/48419 describe el uso de un circuito integrado sensible a la viscosidad para medir el cambio en la viscosidad de un gel reversible (específicamente un gel de FicollCon A) para determinar el nivel de glucosa en una muestra que va a analizarse. Un problema de los geles de este tipo es que son miscibles con agua y por consiguiente son propensos a dispersarse. Este problema se hace particularmente acusado si se usan in vivo para detectar un analito particular, debido a que los componentes del gel pueden dar lugar a una reacción inmunitaria no deseada: de hecho, la Con A es mitogénica. Por este motivo, los geles pueden estar encerrados por una membrana semipermeable que permitirá el paso del analito en contacto con el gel. No obstante, con el fin de que el gel reaccione a unos niveles cambiados de analito dentro de un intervalo razonable, el analito debe ser capaz de pasar rápidamente a través de la 2 ES 2 368 036 T3 membrana semipermeable. Además, en las situaciones en las que va a liberarse un fármaco, la membrana debe permitir una liberación rápida. Para asegurar tal pasaje rápido, la membrana necesita tener unas aberturas relativamente grandes y/o ser relativamente delgada, con el resultado de que los componentes del gel pueden filtrarse a través de la membrana semipermeable. Por ejemplo, un gel del tipo que se describe en el documento WO 93/13803 es miscible en agua y debe confinarse en una membrana de poros pequeños para evitar una dispersión rápida de los componentes gelificantes, especialmente en las formas de disolución inducidas por unos niveles de glucosa elevados. No obstante, los tamaños de poro (por ejemplo, 0,1 m) que no limitan la velocidad para la liberación del hexámero de insulina de 36 kD aún permiten que escapen el tetrámero de Con A de 110 kD y, en un menor grado, el dextrano. Es por lo tanto deseable producir un gel del tipo que se describe anteriormente que es menos propenso a dispersarse. La invención se describirá con referencia a los dibujos que los acompañan, en los que: la figura 1 ilustra la polimerización de unos derivados de metacrilato de dextrano y Con A; la figura 2 es una representación esquemática de un copolímero de dextranoCon A que es resultado de la polimerización de unos derivados de metacrilato de dextrano y Con A; la figura 3 ilustra cómo puede formarse una matriz cuando al menos uno de los componentes de la matriz es al menos trivalente; la figura 4 es una representación esquemática de un gel de acuerdo con la presente invención; la figura 5 es una representación esquemática de otro gel de acuerdo con la presente invención; la figura 6 ilustra la adición de carbodiimida de una entidad que contiene amina, tal como la Con A, a un soporte que porta carboxilos, tales como carbómero; la figura 7 ilustra unas rutas de difusión de la insulina y unas estructuras antes y después de un injerto de Con A en unas superficies de partículas de carbómero; la figura 8 es una gráfica que ilustra que la adición de glucosa a un gel acuoso que se formula con dextrano y Con A conduce a una pérdida de viscosidad; la figura 9 es una gráfica que muestra que la adición de glucosa a unos geles con un contenido en carbómeros que se formulan con dextrano y Con A conduce a una pérdida de viscosidad en el mismo intervalo de concentraciones de glucosa que en una formulación acuosa; la figura 10 es una gráfica que muestra que la adición de glucosa a un gel con un contenido en carbómeros que se formula con dextrano y Con A conduce a una pérdida de viscosidad tanto a 20 ºC como a 37 ºC; la figura 11 es una gráfica que ilustra la reducción de viscosidad tras la adición de glucosa para unos geles que contienen carbómero que se formulan con dextrano y Con A, y un gel acuoso que se formula con dextrano y Con A, que se muestra como un porcentaje de la viscosidad original; las figuras 12a y 12b son unas gráficas que ilustran la liberación de proteínas a partir de un gel; las figuras 13a y 13b son... [Seguir leyendo]

1. Una composición de gel que comprende unos restos gelificantes primero y segundo que se unen de forma reversible entre sí para formar un gel, en la que (a) el primer resto gelificante es dextrano y el segundo resto gelificante es concanavalina A, 5 (b) los restos gelificantes se copolimerizan mediante derivados de metacrilato de polimerización de los mismos, siendo el copolímero una estructura principal de polímero que porta los restos gelificantes. 2. Una composición de gel tal como se reivindica en la reivindicación 1, en combinación con una membrana semipermeable o permeable. 3. Un sistema de administración de fármacos que comprende una composición de gel tal como se reivindica en 10 cualquier reivindicación anterior, y un fármaco, estando el fármaco contenido o bien (a) dentro de la composición de gel o bien (b) en un depósito formando la composición de gel una barrera entre el depósito y la zona en la que el fármaco va a liberarse. ES 2 368 036 T3 4. Un detector para detectar el nivel de un analito, comprendiendo el detector una composición de gel tal como se reivindica en la reivindicación 1, y unos medios para detectar la viscosidad del gel. 12 ES 2 368 036 T3 13 ES 2 368 036 T3 14 ES 2 368 036 T3 ES 2 368 036 T3 16 ES 2 368 036 T3 17 ES 2 368 036 T3 18 ES 2 368 036 T3 19 ES 2 368 036 T3 ES 2 368 036 T3 21 ES 2 368 036 T3 22 ES 2 368 036 T3 23 ES 2 368 036 T3 24 ES 2 368 036 T3 ES 2 368 036 T3 26