COMPOSICIONES ANTIMICROBIANAS Y MÉTODOS PARA SU USO.

La presente invención hace referencia al tratamiento o prevención de infecciones de tejido de oído en mamíferos que implica la aplicación de una composición de lavado que comprende un compuesto biguanida polimérico, un agente quelante y un agente regulador. La invención hace referencia, adicionalmente, a composiciones útiles en tal tratamiento o prevención. El tratamiento de infecciones de la piel y las cavidades corporales recubiertas con tejido epitelial y particularmente el oído externo, puede ser muy difícil ya que estas áreas atraen micro-organismos resistentes a los antimicrobianos en humanos y animales de sangre caliente. Se puede desarrollar la resistencia antimicrobiana como una consecuencia de la exposición repetida a los fármacos antimicrobianos durante el tratamiento de infecciones recurrentes y selección posterior de las cepas resistentes, o puede ser un resultado de invasión mediante un microorganismo que tiene resistencia antimicrobiana inherente. Los microorganismos encontrados comúnmente que infectan los oídos de los mamíferos incluyen las bacterias Staphylococcus spp. Enterobacteriacae tales como Escherichia coli, Klebsiella spp, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris y Pseudomonas tales como Pseudomonas aeruginosa. Se sabe que estos micro-organismos crecen en las cavidades, tales como los canales del oído, y algunas veces aún se benefician del tratamiento antimicrobiano, posiblemente mediante la eliminación de otros microorganismos susceptibles que compiten por el mismo ambiente. Un ejemplo de tal fenómeno es el sobrecrecimiento espectacular de Malassezia después de la reducción de los números de Pseudomonas (Foster, DeBoer 1998). Las infecciones de oído son frecuentemente difíciles de tratar como células inflamatorias, proteínas biológicas, enzimas, ADN y otros químicos y compuestos biológicos en un exudado purulento alrededor de una infección en el oído que reduce o inactiva la acción biocida y antimicrobiana de los fármacos prescritos para el tratamiento de la infección. Muchos fármacos que se prescriben para tratar las infecciones son neuro-tóxicos, y de este modo ototóxicos (Rohn et. al. 1993). Existe una necesidad para un tratamiento efectivo y simple para las infecciones de oído que es rápido y activo en niveles bajos, por debajo de los niveles ototóxicos. También existe una necesidad de tratamientos que tengan una acción amplia en la reversión del espectro de resistencia de una infección a los fármacos antimicrobianos. Se ha utilizado previamente una combinación de un agente quelante, ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), y un agente regulador, tris (hidroximetil) aminometano (Tris), como un lavado de oídos en perros. Se sabe que esta combinación tiene alguna actividad antimicrobiana, pero la ventaja principal de la combinación Tris-EDTA es que éste mejora la susceptibilidad de los micro-organismos, particularmente micro-organismos con resistencia antimicrobiana, a los efectos de los antibióticos (Ashworth and Nelson, 1990; Green, 1984; Neer, 1982; Foster and DeBoer, 1998; Farcia, 1993; Farcia, 1997; Gotthelf, 2003). Sin embargo, se puede requerir la exposición de Tris- EDTA en el canal auditivo en el orden de 10 a 15 minutos (Paterson, 2003). Farcia (1997) encuentra que utilizar una solución de Tris-EDTA no propia es efectiva después de 10 minutos. Algunos de los modelos in vitro requieren horas para estos efectos beneficiosos (Woolley et. al., 1983a, 1983b) aunque Gotthelf (2003) encuentra que puede ocurrir una disminución in vitro del efecto de la concentración inhibidora mínima (MIC) que puede ocurrir de Tris-EDTA de 5 y 30 minutos. Tales tiempos prolongados pueden ser difíciles en los animales domésticos, tales como por ejemplo los perros y los gatos que agitan sus cabezas para retirar el líquido de sus oídos después de la administración del lavado de oído. Las soluciones de lavado Tris-EDTA actuales tienen un efecto mínimo en los organismos Gram positivos y sin efecto en levaduras como Candida y Malassezia debido a las diferencias en las paredes celulares (Foster and DeBoer, 1998; Sparkes et. al., 1994). Patterson (2003) informa "De hecho el uso prologado de EDTA-tris como el de muchos limpiadores basados en agua de [oídos] puede predisponer a infección por Malassezia". La patente WO 03/086332 ha descrito el uso de una formulación Tris-EDTA conservada como una solución de lavado. En este caso, el conservante seleccionado es no iónico y se selecciona para permitir la conformidad con la prueba de eficacia conservadora USP. Se puede utilizar esta solución sola como un lavado antiséptico o se puede utilizar como un portador para un antibiótico. No se conoce que el Tris tenga ninguna actividad biológica, sin embargo, se sabe que el EDTA quela los iones de magnesio y calcio en agua. Se especula que el EDTA es capaz de unir los iones de magnesio y calcio en las paredes celulares bacterianas, debilitando las paredes celulares y mejorando por lo tanto los efectos de tratamiento posterior con los antibióticos. 2   Los compuestos biguanida se conocen como antisépticos y se han utilizado como antisépticos tópicos, en soluciones para lentes de contacto y como desinfectantes para aguas residuales y sus contenedores. Las biguanidas incluyen bis(biguanidas) tales como clorhexidina y alexidina y biguanidas poliméricas tales como polihexametileno biguanida (PHMB) y otros como se describe en la bibliografía (East et. al., 1997; Ikeda et. al., 1984). Se ha utilizado bis(biguanida) clorhexidina en muchas aplicaciones antisépticas. Se ha informado ocasionalmente de ototoxicidad cuando se utiliza clorhexidina como un antiséptico prequirúrgico en y alrededor del oído en el hombre y animales. Sin embargo, existen conflictos en los informes de la ototoxicidad de clorhexidina (Willoughby K., 1989; Merchant S.R., 1994; Aursnes, J., 1981a y 1981b). Algunos estudios han mostrado que las composiciones que contienen clorhexidina son especialmente ototóxicas en concentraciones tan altas como un 2%, esto es particularmente cierto cuando se ha roto la membrana timpánica (Harvey et. al., 2001; Merchant, 1994). Otros estudios no han mostrado efectos ototóxicos cuando se coloca 0.2 % de clorhexidina en el oído externo de perros con membranas timpánicas rotas (Merchant et. al., 1992). La combinación de clorhexidina con etanol o compuesto de amonio cuaternario tal como centrimida, mejora la ototoxicidad (Harvey et. al., 2001). Se debe tener gran cuidado con la administración de clorhexidina en el oído, para asegurar que la membrana timpánica esté intacta, que la concentración está por debajo de cantidades ototóxicas y que no están presentes aditivos que puedan mejorar su efecto ototóxico. También se ha utilizado clorhexidina (0.01 %) en combinación con Tris-EDTA como una instilación de la vejiga en pacientes con traumatismo de la médula espinal que requiere cateterización intermitente (Harper, 1987; Pearman, 1988). Sin embargo, se encuentra que las composiciones de 0.02 % de clorhexidina provocan cistitis química en haematuria (Pearman, 1988). Khunkitti et al., 1996, J. Applied Bacteriology, 81, 73-77, describe el uso de biguanidas tal como clorhexidina y polihexametileno biguanida en combinación con Tris-EDTA en quistes y trofozoitos de acanihamoeba castellanii, un microbio que provoca infecciones en los ojos a causa de las lentes de contacto de los usuarios. De manera ventajosa, el presente inventor ha encontrado que una combinación de un compuesto biguanida con un agente regulador y un agente quelante puede proporcionar un tratamiento efectivo y rápido para las infecciones del oído e infecciones de otros tejidos tales como piel, y puede mejorar la susceptibilidad de los micro-organismos a los efectos de los antibióticos. De acuerdo con un aspecto, se proporciona un uso de (i) un agente quelante, (ii) un agente regulador, y (iii) por lo menos una biguanida polimérica o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de infecciones del oído externo de un mamífero; en donde la biguanida polimérica es un compuesto de la fórmula (III): o un tautómero del mismo, en donde Z está ausente o un grupo de puente divalente y cada Z puede ser igual o diferente a través del polímero; n es por lo menos 3; y X 2 y X 4 se seleccionan independientemente de -NH2, -NH-C(=NH)-MH-CN, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroalquilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica o veterinaria para el lavado de oído que comprende: 3   (i) un agente quelante, (ii) un agente regulador, y (iii) por lo menos... [Seguir leyendo]

(iii) por lo menos una biguanida polimérica o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de infecciones del oído externo de un mamífero; en donde la biguanida polimérica es un compuesto de la fórmula (III): o un tautómero del mismo, en donde Z está ausente o un grupo de puente divalente y cada Z puede ser igual o diferente a través del polímero; n es por lo menos 3; y X 3 y X 4 se seleccionan independientemente de -NH2, -NH-C(=NH)-NH-CN, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de los mismos. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la biguanida polimérica es un compuesto de la fórmula (IV): o un tautómero del mismo, en donde n es un entero de 3 a 500 y X 3 y X 4 se seleccionan independientemente de - NH2, -NH-C(=NH)-NH-CN, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde en el compuesto de la fórmula (IV), n tiene un valor promedio de 3 a 15. 4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente quelante se selecciona de ácidos aminocarboxílicos, deferoxamina, dimercaprol, citrato, penicilamina, poliéteres macrocíclicos y bisfosfonatos y sus sales y mezclas de los mismos. 5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el agente quelante es EDTA disodio, EDTA trisodio, EDTA tetrasodio, EDTA dipotasio, EDTA tripotasio, EDTA de litio, EDTA dilitio, EDTA de amonio, EDTA diamonio y EDTA disodio de calcio. 6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente quelante es EDTA disodio. 7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente regulador se selecciona de trietilamina, trietilenotetramina, tetraetiletilenodiamina, tetrametilenodiamina, N,N-dietil-N,N-bis (sulfopropil) - etilenodiamina, N,N-dietilpiperazina, piperazina-N,N-bis(ácidos alquilsulfónicos), ácidos (N -morfolino) alquilsulfónicos, 2-aminoetanol, 2-amino -2- metil -1- propanol, trietanolamina, tris (hidroximetil) aminometano, 2- amino -2- metil -1,3- propanodiol, bis- (2-hidroxietil) imino-tris (hidroximetil) metano, 2-dimetilamino -2- metil -1- propanol, 2-amino -2- etil -1,3- propanodiol y 1,3-bis(tris [hidroximetil] metilamino) propano, ácido N,N- bis (2hidroxietil) -2- aminoetanosulfónico, ácido N-[tris (hidroximetil) metil] -3- aminopropanosulfónico, N,N-Bis (2- 22   hidroxietil) glicina, N,N-Bis (2-hidroxietil) taurina, dietanolamina, trietanolamina N-tris (hidroximetil) metilglicina y sales de los mismos y mezclas de los mismos. 8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente regulador es tris (hidroximetil) aminometano y/o sales de los mismos. 9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende adicionalmente la etapa de administrar un antibiótico al mamífero. 10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el mamífero es un perro. 11. Una composición farmacéutica o veterinaria para el lavado de oído que comprende: (i) un agente quelante, (ii) un agente regulador, y (iii) por lo menos una biguanida polimérica o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde por lo menos está presente una biguanida polimérica en la composición en una cantidad de entre 0.02% a 0.5% p/p; en donde la biguanida polimérica es un compuesto de la fórmula (III): o un tautómero del mismo, en donde Z está ausente o un grupo de puente divalente y cada Z puede ser igual o diferente a través del polímero; n es por lo menos 3; y X 3 y X 4 se seleccionan independientemente de -NH2, -NH-C(=NH)-NH-CN, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de los mismos. 12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la biguanida polimérica es un compuesto de la fórmula (IV): o un tautómero del mismo, en donde n es un entero de 3 a 500 y X 3 y X 4 se seleccionan independientemente de - NH2, -NH-C(=NH)-NH-CN, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde en el compuesto de la fórmula (IV), n tiene un valor promedio de 3 a 15. 14. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el agente quelante se selecciona de ácidos aminocarboxílicos, deferoxamina, dimercaprol, citrato, penicilamina, poliéteres macrocíclicos y bisfosfonatos y sus sales farmacéuticamente y veterinariamente aceptables. 15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el agente quelante es EDTA disodio, EDTA trisodio, EDTA tetrasodio, EDTA dipotasio, EDTA tripotasio, EDTA de litio, EDTA dilitio, EDTA de amonio, EDTA diamonio y EDTA disodio de calcio. 16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el agente quelante es EDTA disodio. 23   17. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en donde el agente regulador se selecciona de trietilamina, trietilenotetramina, tetraetiletilenodiamina, tetrametilenodiamina, N,N-dietil-N,N-bis (sulfopropil) -etilenodiamina, N,N-dietilpiperazina, piperazina-N,N-bis(ácidos alquilsulfónicos), ácidos (N -morfolino) alquilsulfónicos, 2-aminoetanol, 2-amino -2- metil -1- propanol, trietanolamina, tris (hidroximetil) aminometano, 2- amino -2- metil- 1,3-propanodiol, bis- (2-hidroxietil) imino-tris (hidroximetil) metano, 2-dimetilamino -2- metil -1- propanol, 2- amino -2- etil -1,3- propanodiol y 1,3-bis(tris [hidroximetil] metilamino) propano, ácido N,N-bis (2hidroxietil) -2- aminoetanosulfónico, ácido N-[tris (hidroximetil) metil] -3- aminopropanosulfónico, N,N-Bis (2hidroxietil) glicina, N,N-Bis (2-hidroxietil) taurina, dietanolamina, trietanolamina N-tris (hidroximetil) metilglicina y sales farmacéuticamente y veterinariamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. 18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el agente regulador es tris (hidroximetil) aminometano y/o sales farmacéuticamente y veterinariamente aceptables de los mismos. 19. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, que comprende adicionalmente un aditivo que mejora la actividad antimicrobiana, en donde el aditivo que mejora la actividad antimicrobiana se selecciona de propilenglicol, glicerina, polipropilenglicoles, polietilenglicoles, un antibiótico o mezcla de los mismos. 20. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, que comprende adicionalmente un agente anti-inflamatorio. 21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el agente anti-inflamatorio se selecciona de corticosteroides y fármacos anti-inflamatorios no esterideos. 22. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 21 en donde la biguanida polimérica está presente en una cantidad de aproximadamente 0.02% a 0.2% p/p. 24     26   Figura 3 27   Figura 4 28   Figura 5 29