COMPOSICIÓN Y FORMA DE DOSIFICACIÓN QUE COMPRENDE UNA MATRIZ SÓLIDA O SEMI-SÓLIDA.

Una composición que comprende una matriz sólida o semi-sólida,

que tiene al menos un ingrediente activo disperso uniformemente en esta, la matriz que comprende al menos un agente farmacéuticamente aceptable que forma una matriz seleccionada de polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen una temperatura de transición vítrea Tg entre 50° y 180°C; y 1,3-bis(pirrolidon-1-il)-butano, en donde la matriz contiene menos del 6% en peso de agua o cualquier compuesto que es líquido a temperatura ambiente y tiene una volatilidad superior que el agua, y en donde la solubilidad del ingrediente activo en agua a 25 °C es menos de 1g/100ml

La presente invención se relaciona con una composición que comprende una matriz sólida o semi-sólida, que tiene al menos un ingrediente activo disperso uniformemente en esta, una forma de dosificación farmacéutica que comprende la matriz, así como con un proceso para su preparación.

Una medición de la potencial utilidad de una forma de dosificación oral de un agente farmacéutico es la biodisponibilidad observada después de la administración oral de dicha forma de dosificación. Varios factores pueden afectar la biodisponibilidad de un fármaco cuando se administra vía oral. Estos factores incluyen solubilidad acuosa, absorción del fármaco a través del tracto gastrointestinal, fuerza de dosificación y efecto de primer paso. La solubilidad acuosa es uno de los más importantes factores de estos. Desafortunadamente, muchos ingredientes activos por lo general se caracterizan por la pobre solubilidad acuosa.

Por una variedad de razones, tales como conformidad del paciente y enmascaramiento del sabor, usualmente se prefiere una forma de dosificación sólida, sobre una forma de dosificación líquida. En muchos casos, sin embargo, las formas de dosificación sólidas de un fármaco proporcionan una biodisponibilidad inferior que las soluciones orales del fármaco.

Ha habido intentos de mejorar la biodisponibilidad proporcionada por las formas de dosificación sólidas, mediante la formación de dispersiones de sólidos o soluciones de sólidos del fármaco. Las soluciones de sólidos son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes en esta, fácilmente forman soluciones líquidas cuando se ponen en contacto con un medio líquido tal como el jugo gástrico. Este aumento de la predisposición para la disolución se puede atribuir al menos en parte al hecho de que la energía necesaria para disolver los componentes a partir de una solución sólida es menor de aquella necesaria para disolver los componentes a partir de una fase sólida cristalina o microcristalina.

Un proceso continuo para producir formas farmacéuticas sólidas, incluyendo productos de solución sólida, se ha conocido por algún tiempo y demanda la conversión de un material fundido de una mezcla polimérica, que contenga los ingredientes activos y se libere de los solventes en la forma del fármaco necesario por moldeo por inyección o extrusión y posterior moldeado (ver, por ejemplo, EP-A-240 904, EP-A-240 906 y EP-A-337 256). Se obtuvieron resultados satisfactorios en este proceso cuando el ingrediente activo tiene un bajo punto de fusión y/o una alta solubilidad en la mezcla polimérica fundida. Los ingredientes activos que tienen un bajo punto de fusión se licuan al entrar en contacto con la mezcla polimérica fundida, y el ingrediente activo fundido se puede dispersar fácilmente en la mezcla polimérica fundida. De manera alterna, los ingredientes activos que tienen una alta solubilidad en la mezcla polimérica fundida, se disuelven fácilmente en la mezcla polimérica fundida.

Los problemas se producen cuando el ingrediente activo tiene un alto punto de fusión y/o una solubilidad limitada en la mezcla polimérica fundida. La dispersión adecuada del ingrediente activo puede necesitar altas temperaturas, un tiempo de mezclado relativamente largo y/o alta cizalla, con el fin de lograr una mezcla suficiente del ingrediente activo con la mezcla polimérica fundida. Esto puede dar lugar al recalentamiento local y daño al producto, especialmente cuando un ingrediente, activo sensible a la temperatura y la cizalla, se está utilizando.

WO 98/10752 revela un proceso para producir formas de dosificación sólidas en las cuales una mezcla polimérica, opcionalmente un ingrediente activo, y aditivos se mezclan y someten a extrusión. La referencia sugiere la disolución ingredientes activos sensibles a la temperatura en un solvente y la introducción de la solución del solvente en la extrusora. El proceso necesita que el solvente se retire del material fundido por la evaporación en la extrusora.

WO 98/15291 se relaciona con el uso de 1,3-bis(pirrolidon-1-il)-butano y otros 1,3-bis(lactamil)-propanos como un solvente en agentes farmacéuticos y cosméticos.

Breitenbach, J. et al. en Pharmaceutical Research, Vol. 16, No. 7, 1999 p. 1109-1113 compara el estado del ibuprofeno en 1,3-bis(pirrolidon-1-il)-butano con una matriz polimérica de la polivinilpirrolidona.

DE 196 41 436 revela complejos del peróxido de hidrógeno y 1,3-bis(N-lactamil)propanos.

Existe una continua necesidad del desarrollo de las formas orales de dosificación sólidas que tienen apropiada biodisponibilidad y estabilidad oral y que se adaptan a los ingredientes activos que tienen un alto punto de fusión y/o una solubilidad limitada en mezclas poliméricas fundidas.

Se conoce que los 1,3-bis(lactamil)-butanos tienen una alta capacidad de disolución para muchos ingredientes activos. Ahora se ha descubierto, muy sorprendentemente, que cantidades considerables de 1,3-bis(lactamil)-butanos se pueden incorporar en la matriz de una forma de dosificación sólida sin comprometer las propiedades mecánicas y de almacenamiento de dicha forma de dosificación. De esta manera, la invención permite la incorporación de ingredientes activos en un estado disuelto líquido en una matriz sólida o semi-sólida y exime del requisito de eliminar el solvente.

La invención proporciona una composición que comprende una matriz sólida o semi-sólida que tiene al menos un ingrediente activo disperso uniformemente en esta, la matriz que comprende al menos un agente farmacéuticamente aceptable que forma una matriz seleccionada de polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen una temperatura de transición vítrea Tg entre 50 ° y 180 °C; y 1,3-bis(pirrolidon-1-il)-butano, en donde la matriz contiene menos del 6 % en peso de agua o cualquier compuesto que sea líquido a temperatura ambiente y tiene una volatilidad superior que el agua, y en donde la solubilidad del ingrediente activo en agua a 25 °C es menor de 1g/100 ml.

La composición de acuerdo con la invención comprende una matriz sólida o semi-sólida que tiene al menos un ingrediente activo disperso uniformemente en esta. El término "matriz semi-sólida" tiene la intención de significar un sistema no-fluido que puede ser deformado cuando se actúa sobre el por una fuerza. Una "matriz sólida" por lo general frágil y se rompe en pedazos cuando una fuerza deformante se le aplica.

La invención también proporciona una forma de dosificación, preferiblemente una forma de dosificación sólida, que comprende (o que consiste de) la composición anterior.

Para manipularse más fácilmente, una matriz semi-sólida puede necesitar una envoltura exterior que envuelve completamente la matriz semi-sólida, tal como un recubrimiento o cápsula vacía, por ejemplo una cápsula vacía de gelatina blanda o dura.

Por otra parte, una matriz sólida se puede moldear en una forma deseada y ser utilizada como una forma de dosificación como tal. De manera alterna, la matriz sólida se puede moler y comprimir en un comprimido. De manera alterna, la matriz sólida se puede moler y el producto molido se puede se puede llenar en una cápsula.

Uno o varios ingredientes activos se dispersan uniformemente a través de la matriz. Esto abarca los sistemas que tienen partículas pequeñas, por lo general de menos de 1 µm de diámetro, del ingrediente activo en la fase de la matriz. Estos sistemas no contienen cantidades significantes de ingredientes activos en su estado cristalino o microcristalino, como se evidencia por el análisis térmico (DSC) o análisis de difracción de rayos-X (WAXS). Por lo general, al menos el 98 % en peso de la cantidad total de ingredientes activos está presente en un estado amorfo.

Cuando dicha dispersión de los componentes es tal, que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo a través de o consiste de una fase (como se define en termodinámica), dicha dispersión se denomina una "solución sólida". Las soluciones sólidas de ingredientes activos son los sistemas físicos preferidos.

El compuesto 1,3-bis(pirrolidon-1-il)-butano actúa como un solvente no-volátil para el ingrediente activo y, opcionalmente, otros ingredientes. Preferiblemente, la matriz es esencialmente libre de solventes no-volátiles (solventes que tienen una volatilidad inferior que el agua) diferente del compuesto. Usualmente, la matriz contiene menos del 6 %, preferiblemente menos del...

1. Una composición que comprende una matriz sólida o semi-sólida, que tiene al menos un ingrediente activo disperso uniformemente en esta, la matriz que comprende al menos un agente farmacéuticamente aceptable que forma una matriz seleccionada de polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen una temperatura de transición vítrea Tg entre 50° y 180°C; y

1,3-bis(pirrolidon-1-il)-butano, en donde la matriz contiene menos del 6% en peso de agua o cualquier compuesto que es líquido a temperatura ambiente y tiene una volatilidad superior que el agua, y en donde la solubilidad del ingrediente activo en agua a 25 °C es menos de 1g/100ml.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la matriz comprende, en relación con el peso de la matriz, cerca de 1 a 30 % en peso de 1,3-bis(pirrolidon-1-il)-butano y aproximadamente 50 a 98 % en peso de uno o más agentes que forman una matriz, y cerca de 1 a 49 % en peso de un ingrediente activo o una combinación de ingredientes activos.

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en donde el ingrediente activo se dispersa en la matriz en un estado de una solución sólida.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polímero farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de homopolímeros de N-vinil lactamas,

copolímeros de una N-vinil lactama y uno o más comonomeros seleccionados de monómeros

que contienen nitrógeno y monómeros que contienen oxígeno, ésteres de celulosa y éteres de celulosa, óxidos de polialquileno de alto peso molecular, poliacrilatos y polimetacrilatos, oligo-y polisacáridos, poli(hidroxi ácidos), o mezclas de estos.

5. La composición de la reivindicación 4, en donde el polímero farmacéuticamente aceptable se selecciona de

polivinilpirrolidona,

un copolímero de N-vinil pirrolidona y un vinil carboxilato,

una hidroxialquilcelulosa, a hidroxialquilalquilcelulosa,

poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(3-hidroxibutirato), poli(3-hidroxivalerato),

poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato), o mezclas de estos.

6. La composición de la reivindicación 5, en donde el polímero farmacéuticamente aceptable se selecciona de un copolímero de N-vinil pirrolidona y acetato de vinilo y hidroxipropilcelulosa.

7. La composición de cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en donde el ingrediente activo se selecciona de meloxicam y telmisartan.

8. La composición de cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en donde la matriz adicionalmente comprende al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste de agentes tensoactivos, reguladores de flujo, desintegrantes, agentes espesantes, lubricantes, agentes efervescentes, colorantes, aromatizantes.

9. Una forma de dosificación que comprende, o que consiste de, la composición de cualquiera de las precedentes reivindicaciones.

10. Un método de preparación de una composición de la reivindicación 1 que comprende:

15 a) disolver el ingrediente activo en una cantidad suficiente de 1,3-bis(pirrolidon-1-il)-butano para obtener una solución del ingrediente activo; b) proporcionar una composición en polvo que comprende el agente que forma una matriz; c) mezcla de la solución del ingrediente activo en la composición en polvo para obtener un granulado uniforme; d) calentamiento del granulado uniforme a una temperatura elevada para obtener un material fundido; y e) permitir que el material fundido solidifique para obtener un producto de dispersión sólido.

11. Un método de preparación de una composición de la reivindicación 1, que comprende: a) calentamiento del agente que forma una matriz a una temperatura elevada para obtener un material fundido del agente que forma una matriz; b) disolver el ingrediente activo en una cantidad suficiente de 1,3-bis(pirrolidon-1-il)-butano para obtener una solución del ingrediente activo; c) adicionar la solución del ingrediente activo al material fundido del agente que forma una

matriz; y d) permitir que el material fundido solidifique, para obtener un producto de dispersión sólido.

12. El método de la reivindicación 10 u 11, que adicionalmente comprende la molienda de dicho producto de dispersión sólido.

13. El método de la reivindicación 12, que adicionalmente comprende la compresión de dicho producto de dispersión sólido en un comprimido.

14. El método de la reivindicación 13, que adicionalmente comprende la aplicación de una película de recubrimiento al comprimido.