COMPOSICIÓN QUE COMPRENDE PARTÍCULAS FINAS, DE LIBERACIÓN SOSTENIDA, PARA COMPRIMIDOS DE DISGREGACIÓN RÁPIDA EN LA CAVIDAD BUCAL.

Una composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida,

para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, estando la composición caracterizada por que comprende un producto de granulación de partículas finas, de liberación sostenida, que se obtiene pulverizando intermitentemente una solución de acuerdo con una granulación en lecho fluidizado, en la que un aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, que es uno o dos o más seleccionados entre el grupo que consiste en maltosa, glucosa, xilitol, eritritol, trehalosa, sorbitol, maltitol, hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona, copolividona y alcohol polivinílico, se ha disuelto y/o suspendido en un disolvente farmacéuticamente aceptable, sobre partículas finas, de liberación sostenida, que contienen un fármaco y que tienen un diámetro de partícula medio entre 0,1 y 350 μm con una o dos o más cargas seleccionadas entre el grupo que consiste en azúcares y alcoholes de azúcar y por que la proporción de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas en toda la composición es del 0 al 15%

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a una composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. En mayor detalle, la presente invención se refiere a una composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, caracterizada por que comprende un producto de granulación de partículas finas, de liberación sostenida, y una o dos o más cargas seleccionadas entre el grupo que consiste en azúcares o alcoholes de azúcar granulados con aglutinante, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal y por que la proporción de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas en toda la composición es del 0 al 15%. Las partículas finas, de liberación sostenida, contienen un fármaco y tienen un diámetro de partícula medio entre 0,1 y 350 μm. El producto de la granulación de partículas finas, de liberación sostenida, contenidas en la composición se obtiene pulverizando intermitentemente una solución de acuerdo con una granulación en lecho fluidizado, en la que se ha disuelto un aglutinante específico para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal y/o suspendido en un disolvente farmacéuticamente aceptable, sobre dichas partículas finas, de liberación sostenida. Por consiguiente, el aglutinante es uno o dos o más seleccionados entre el grupo que consiste en maltosa, glucosa, xilitol, eritritol, trehalosa, sorbitol, maltitol, hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona, copolividona y alcohol polivinílico. Antecedentes de la Invención

Las "partículas finas, de liberación sostenida" de la presente invención se refieren a partículas finas que contienen un fármaco, se han sometido a diversos tipos de tratamientos de liberación sostenida y tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 350 μm. Los diversos tipos de tratamientos de liberación sostenida se refieren al tratamiento para proporcionar la categoría de "liberación sostenida" que es bien conocida farmacéuticamente. El tratamiento que ha proporcionado la capacidad de liberación del fármaco gradual, el tratamiento que ha proporcionado gastrosolubilidad, el tratamiento que ha proporcionado enterosolubilidad, el tratamiento que ha proporcionado una capacidad de liberación temporizada, el tratamiento que ha proporcionado capacidad de liberación que es una combinación de éstos, etc., pueden darse como ejemplos. Además, aquéllas que han proporcionado enterosolubilidad se denominan "partículas finas, de liberación sostenida, enterosolubles".

Se desarrollaron previamente diversos tipos de comprimidos de disgregación en la cavidad bucal a fin de que pudieran tomarse fácilmente, incluso sin agua, por personas con fuerza de deglución débil, incluyendo los ancianos, niños, etc. Además, la demanda para el uso de una mezcla de fármacos en años recientes ha conducido a la necesidad de proporcionar la función de capacidad de liberación sostenida a comprimidos de disgregación rápida en al cavidad bucal.

Los comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal de primera generación, por ejemplo, "Zydis™" comercializado por R. P. Scherer, etc., son conocidos por ser preparaciones farmacéuticas preparadas mediante liofilización. Estos comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal de primera generación se preparan básicamente mediante liofilización o secado especial, usando una solución o suspensión del fármaco. Por lo tanto, el proceso de preparación en un estado líquido era esencial, y no hubo discusión en cuanto a proporcionar la función de capacidad de liberación sostenida.

Se conocen diversos comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal de segunda generación, incluyendo aquéllos que usan la función de disgregantes (Patente Kokai Japonesa Nº Hei 10-182436, Folleto de Divulgación Previa Internacional WO98/02185, etc.), aquéllos caracterizados por que un sacárido de elevada moldeabilidad se recubre por pulverización y/o granulado como aglutinante sobre un sacárido de baja moldeabilidad y que puede humedecerse y secarse cuando la resistencia del comprimido es además necesaria (Folleto de Divulgación Previa Internacional WO 95/20380 (que corresponde a la Patente de Estados Unidos 5.576.014, Patente Japonesa Nº 312141), etc., y éstos se preparan por formación de comprimidos. Se ha prestado consideración a los comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal que contienen partículas finas que se han tratado para que tengan liberación sostenida, por ejemplo, recubiertas por un polímero, para solucionar el problema contradictorio aparente de proporcionar la función de capacidad de liberación sostenida a estos comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal de segunda generación. Sin embargo, aún cuando se han hecho intentos para mezclar simplemente partículas finas que se han tratado para la liberación sostenida con una carga para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal y formar comprimidos con esta mezcla, la segregación tiene lugar debido a una diferencia en la gravedad específica aparente y una diferencia en la fluidez entre la carga y las partículas de liberación sostenida durante el proceso de formación de comprimidos. El término "segregación" usado aquí es el estado en el que las partículas finas, de liberación sostenida, no se dispersan uniformemente en la carga y la segregación tiene lugar cuando no se dispersan uniformemente. Es posible confirmar la segregación determinando la uniformidad del contenido de fármacos que comprenden los comprimidos una vez se han preparado los comprimidos. Por ejemplo, puede decirse que si el coeficiente de variación (%CV) de la cantidad de fármaco, que se muestra a continuación, es del 0 al 3,5%, la segregación no tendrá lugar y si el coeficiente de variación supera el 3,5%, tendrá lugar la segregación. Se producen diversos problemas como consecuencia de esta segregación. Por ejemplo, existen los problemas de (1) la presión de formación de comprimidos que se propaga directamente a las partículas finas, de liberación sostenida, debido al contacto entre la superficie perforada y las partículas de liberación sostenida durante la formación del comprimido o al contacto directo entre las propias partículas finas, de liberación sostenida, dando como resultado la destrucción de las partículas finas, de liberación sostenida, y la promoción de la disolución después de que se hayan preparado en comprimidos, (2) el grado de destrucción de las partículas finas, de liberación sostenida, que varía con el grado de segregación y, por lo tanto, la disolución controlada, que es el objetivo del diseño de la preparación de partículas finas, de liberación sostenida, que no se realiza con buena reproducibilidad después de prepararse los comprimidos, (3) aparecen fluctuaciones en el número de partículas finas, de liberación sostenida, contenidas en un comprimido y es imposible garantizar la uniformidad del contenido de fármaco, etc.

Una invención que se refiere a un método de preparación de partículas finas esféricas que son útiles para preparar preparaciones farmacéuticas de liberación controlada, que son fáciles de obtener mediante un método de granulación por volteo especial, se describe en Folleto de Divulgación Previa Internacional WO00/24379. Este folleto proporciona un método de preparación que implica la granulación por volteo especial de estas partículas finas esféricas y muestra que la disolución se controla recubriendo las partículas finas esféricas y que estas partículas finas esféricas pueden usarse en comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. Sin embargo, nuestra investigación ha confirmado que tienen lugar los diversos problemas mencionados anteriormente y el propósito no puede conseguirse si los comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal contienen simplemente partículas finas esféricas que se han tratado para la liberación sostenida. Además, no hay descripción o indicio de medios específicos para tratar exitosamente estos problemas en dicha especificación.

Los documentos WO 99/04758 y EP-A-1 072 256 prevén una descripción similar. Ambas referencias se refieren a comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal. La preparación de los comprimidos implica la granulación de, entre otras cosas, el ingrediente activo y el granulado resultante se mezcla con componentes adicionales antes de la formación de comprimidos. El documento...

1. Una composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, estando la composición caracterizada por que comprende un producto de granulación de partículas finas, de liberación sostenida, que se obtiene pulverizando intermitentemente una solución de acuerdo con una granulación en lecho fluidizado, en la que

un aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, que es uno o dos o más seleccionados entre el grupo que consiste en maltosa, glucosa, xilitol, eritritol, trehalosa, sorbitol, maltitol, hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona, copolividona y alcohol polivinílico,

se ha disuelto y/o suspendido en un disolvente farmacéuticamente aceptable, sobre partículas finas, de liberación sostenida, que contienen un fármaco y que tienen un diámetro de partícula medio entre 0,1 y 350 μm con una o dos o más cargas seleccionadas entre el grupo que consiste en azúcares y alcoholes de azúcar y por que la proporción de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas en toda la composición es del 0 al 15%.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal es uno o dos o más seleccionados entre maltosa, trehalosa, sorbitol y maltitol.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que las partículas finas, de liberación sostenida, que contienen un fármaco tienen un diámetro de partícula medio entre 50 y 350 μm.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el azúcar o alcohol de azúcar es uno o dos o más seleccionados entre el grupo que consiste en xilitol, eritritol, glucosa, manitol, sacarosa, lactosa, trehalosa, sorbitol, maltitol y maltosa.

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la proporción de mezcla de partículas finas, de liberación sostenida, una carga y un aglutinante para comprimidos de disgregación rápida

en la cavidad bucal es del 1 al 50% en peso, del 20 al 98% en peso y del 1 al 30% en peso, respectivamente.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que las partículas finas, de liberación sostenida, consisten en al menos partículas de celulosa cristalina, fármaco y sustancia polimérica.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la sustancia polimérica es una o dos o más sustancia o sustancias seleccionadas entre polímeros insolubles en agua, polímeros gastrosolubles, polímeros enterosolubles, aceite de ricino hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, ácido esteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcohol cetílico y alcohol estearílico.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el fármaco es clorhidrato de tamsulosina.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que las partículas finas, de liberación sostenida, son partículas finas, de liberación sostenida, enterosolubles.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la sustancia polimérica es hidroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo o dispersión de copolímero de metacrilato de metilo-acrilato de etilo.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la pulverización intermitente se realiza mediante ciclos de pulverización y secado.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene los siguientes valores característicos cuando se realizan ensayos de disolución de comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, que contienen la composición y partículas finas, de liberación sostenida, contenidas en la composición y se compara la disolución del fármaco de la misma:

1) la diferencia entre la velocidad de disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y la velocidad de disolución de los comprimidos de disgregación en la cavidad bucal es del 0 al 15% en cada tiempo de disolución en el que la disolución del fármaco de partículas finas, de liberación sostenida, es del 30%, 50% y 80%; y

5 2) la diferencia entre la velocidad de disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, enterosolubles y la velocidad de disolución de los comprimidos de disgregación en la cavidad bucal, dos horas después de comenzar el ensayo de disolución, es del 0 al 10%.