COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE BESILATO DE AMLODIPINA Y LISINOPRIL DIHIDRATO Y PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN.

Composición farmacéutica que contiene un 0,3-30% en peso (m/m) de besilato de amlodipina y un 0,

1-75% en peso (m/m) de lisinopril dihidrato como ingredientes activos en una mezcla por adición con uno o más excipiente(s) comúnmente utilizado(s) en la industria farmacéutica, con la condición de que dicho excipiente sea distinto de una sal cálcica de ácido fosfórico

Composición farmacéutica que comprende besilato de amlodipina y lisinopril dihidrato y procedimiento para su preparación.

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica y a un procedimiento para la preparación de la misma.

Más en particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una combinación de dos ingredientes activos, a saber bencenosulfonato de 3-etil-5-metil-(4RS)-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato, denominado en adelante como besilato de amlodipina (CAS Nº: 83915-83-7) [c. Ph. Eur.] y (S)-1-[N²-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina dihidrato, denominado en adelante como lisinopril dihidrato (CAS Nº: 111470-99-6; Nº de la base libre 88150-42-9) [c. Ph. Eur. y c. USP]. La invención presenta también un método ventajoso para la producción de la nueva composición farmacéutica.

Es sabido que la combinación de ingredientes activos farmacéuticos seleccionados de entre amlodipina o sus sales farmacéuticamente aceptables e inhibidores de la ACE, por ejemplo lisinopril, es beneficioso para prevenir y/o tratar enfermedades cardiovasculares, véanse, entre otras, la patente de Estados Unidos Nº 6.245.787 y la solicitud de patente húngara publicada Nº HU02.02416. De la técnica se conocen los datos clínicos, pero no se mencionan ni los constituyentes de la composición farmacéutica utilizada ni el método para su producción.

Es conocido que las composiciones que contienen besilato de amlodipina como único ingrediente farmacéuticamente activo contienen celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio, estearato de magnesio, carboximetil-amilopectina sódica y, opcionalmente, agentes colorantes, como excipientes [entre otros, Norvasc tablets, véase PDR 58, 2004].

También se sabe que las composiciones que contienen lisinopril como único ingrediente farmacéuticamente activo contienen hidrogenofosfato de calcio, almidón, estearato de magnesio, manitol, opcionalmente agentes colorantes, como excipientes [entre otros, Privinil, Prinzide, Zestril tablets, véase PDR 58, 2004 y Acerbon, Coric, Lisihexal, Lisinopril-ratiopharma tablets, véase Rote Liste, 2003].

Son conocidas composiciones que contiene tanto besilato de amlodipina como lisinopril dihidrato como ingredientes farmacéuticamente activos y que contiene fosfato de calcio, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y opcionalmente agentes colorantes como excipientes [http://203.115.112.137:8080/ipca/ipca-corp/index.html, 2004].

Son bien conocidos todos los excipientes mencionados anteriormente y han sido ampliamente utilizados durante décadas en la industria farmacéutica. La sal cálcica de ácido fosfórico está presente en cada composición descubierta, siendo excelente para la formulación de medicamentos sensibles a la humedad [Lachman, L. y col., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, pp. 326., 1986]. El fosfato de calcio es conocido por ser un excipiente no higroscópico que no se hidrata incluso en caso de una alta humedad relativa [Schmidt, P.S. y Hercog, I.L., Calcium phosphate in pharmaceutical tableting, Pharm. World. Sci. 15(3) pp. 105-115, 1993]. Esta propiedad beneficiosa, sin embargo, restringe su utilización: funciona simplemente como una carga y no posee ningún otro papel como adyuvante. Se ha descubierto que cuando se emplea fosfato de calcio como única carga, incluso en presencia de un glidante (sustancia deslizante) y/o de un lubricante, se puede producti la friabilidad y/o la rotura de las tabletas. Por tanto, su utilización como carga única no es usual [Kachrimanis, K. y Malamataris, S., Apparent Young's elastic modulus and radial recovery for some tableted pharmaceutical excipients Eur. J. Pharm. Sci. 21; pp. 197-207, 2004]. Propiedades beneficiosas adicionales del fosfato de calcio son su excelente fluidez y notable estabilidad, que hacen que sea adecuado para la formulación de agentes activos caracterizados por su poco satisfactoria fluidez y/o su escasa estabilidad, y especialmente su sensibilidad a la humedad [Banker, G.S. y Rhodes C.T., Modem Pharmaceutics, Marc Dekker, New York, pp. 364, 1990]. El problema en el caso de la formulación de lisinopril dihidrato como ingrediente farmacéuticamente activo junto con fosfato de calcio es la diferencia en su densidad aparente. La densidad aparente característica del fosfato de calcio es mucho mayor que la densidad aparente característica del lisinopril dihidrato.

En caso de una nueva composición farmacéutica, la tecnología más sencilla sería intentar en primer lugar que requiera el menor equipamiento y etapas operacionales posibles. Se trata de una simple homogeneización seguida de compresión directa o carga de la cápsula [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, capítulo 37 y 45, 2000]. La simple homogeneización es irreproducible y no es fácil de llevar a cabo cuando existen grandes diferencias en el tamaño y/o la forma y/o la densidad de las partículas de los distintos materiales. Es esencial cumplir con los requisitos de la prueba de "uniformidad de contenido de preparaciones monodosis" [c. Ph. Eur. capítulo 2.9.6., 2004 y c. USP, capítulo 905, 2004]. Las propiedades de mala fluencia y homogeneización de los materiales que derivan de las características de las partículas pueden ser superadas por técnicas de aglomeración.

Cuando los dos distintos ingredientes farmacéuticamente activos (a saber besilato de amlodipina y lisinopril dihidrato) se formularon para formar una composición, surgieron las siguientes dificultades:

1. Composición farmacéutica que contiene un 0,3-30% en peso (m/m) de besilato de amlodipina y un 0,1-75% en peso (m/m) de lisinopril dihidrato como ingredientes activos en una mezcla por adición con uno o más excipiente(s) comúnmente utilizado(s) en la industria farmacéutica, con la condición de que dicho excipiente sea distinto de una sal cálcica de ácido fosfórico.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la relación masa-masa entre el besilato de amlodipina y el lisinopril dihidrato es 1:2, preferentemente están presentes 0,00694 g de besilato de amlodipina y 0,01088 g de lisinopril dihidrato.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, que comprende como excipientes un 20-90% en peso (m/m) de celulosa microcristalina, 2-8% en peso (m/m) de glicolato de sodio-almidón y menos del 5% en peso (m/m) de estearato de magnesio.

4. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende preparar una mezcla de lisinopril dihidrato, carboximetil-amilopectina sódica y celulosa microcristalina, en ausencia de una sal cálcica de ácido fosfórico, granular dicha mezcla con agua, secar al vacío la masa granulada húmeda a una temperatura de producto por debajo de 35-40ºC, homogeneizar la mezcla seca obtenida con besilato de amlodipina, carboximetil-amilopectina sódica y celulosa microcristalina, y finalmente mezclar con estearato de magnesio y comprimir la mezcla obtenida en tabletas o cargar en cápsulas.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la etapa de secado es asistida por la utilización de energía dieléctrica.