COMPLEJOS DE INCLUSIÓN DE BUTILFTALIDA CON DERIVADOS DE CICLODEXTRINA Y PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN.

Un complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina,

en donde dicho derivado de la ciclodextrina se selecciona del grupo formado por la hidroxietil-ß-ciclodextrina, la hidroxipropil-ß-ciclodextrina, la dihidroxipropil-ß-ciclodextrina, la carboximetilciclodextrina y la sulfonilalquilciclodextrina, y el ratio molar entre la butilftalida y el derivado de la ciclodextrina, es de 1:1-10

CAMPO TECNICO

La presente invención se refiere a la inclusión de complejos de la butilftalida, la cual es una mezcla de los 5 isómeros D y L, ó es la butilftalida levógira, con derivados de la ciclodextrina, y a un procedimiento para su preparación.

ANTECEDENTES

La butilftalida es un compuesto aceitoso insoluble en agua, con la siguiente fórmula

Existen dos isómeros ópticos, la butilftalida levógira y la butilftalida dextrógira, debido a la presencia de un 10 carbón quiral en la molécula de la misma. La solicitud de patente china nº 98125618.X describe el empleo de una butilftalida levógira en la preparación de composiciones farmacéuticas para la prevención de la trombosis y de la aglomeración de plaquetas. Se descubrió que la butilftalida podía regular la función del sistema NOS-NO-cGPM y el metabolismo del ácido araquidónico en los neurocitos después de una isquemia. La solicitud de patente china nº 93117148.2 describe el empleo de la mezcla de butilftalida racémica en la preparación de productos farmacéuticos para 15 la prevención y tratamiento de las enfermedades inducidas por la isquemia en mamíferos o humanos.

La butilftalida puede obtenerse mediante la extracción del aceite de semilla de apio natural o mediante síntesis química, como se describe en la solicitud de patente china nº 99109673.8 y en Junshan Yang, Yalun Su, Chinese Pharmaceutical Bulletin (" Boletín farmacéuticos chino"), 1984, 31; 671.

En las formulaciones farmacéuticas se requiere que los agentes activos se liberen rápidamente y ejerzan 20 rápidamente sus efectos terapéuticos cuando se emplean para tratar las enfermedades inducidas por la isquemia, o trombosis. Habitualmente, las formulaciones para el tratamiento de enfermedades agudas se administran por instilación intravenosa. Sin embargo, la butilftalida puede formularse solamente en cápsulas blandas para la administración oral debido a sus características aceitosas. Por lo tanto, el problema de la solubilidad de la butilftalida debe resolverse en primer lugar, con el fin de obtener formas de dosificación inyectable. 25

Para los fines de la investigación del valor clínico de la butilftalida, el presente solicitante ha registrado una solicitud de patente china titulada "Un complejo de inclusión de la butilftalida con derivados de la ciclodextrina, un procedimiento para su preparación y el empleo de la misma", con fecha 18 de junio de 2001, en la cual el problema de la solubilidad de la butilftalida ha sido resuelto. Sin embargo la butilftalida levógira no se menciona en esta solicitud.

DESCRIPCION DE LA INVENCION 30

La presente invención tiene por objetivo el proporcionar complejos de inclusión de la butilftalida con derivados de la ciclodextrina como en la reivindicación 1, y procedimientos para su preparación. Con el fin de mejorar la solubilidad en agua de la butilftalida, se forman complejos de la misma con dichos derivados de la ciclodextrina, en donde la butilftalida es una mezcla de D, L, ó butilftalida levógira, y los complejos de inclusión pueden ser empleados para preparar varias formulaciones sólidas y líquidas clínicamente aplicables. 35

Las versiones de acuerdo con la presente invención son como sigue:

Un complejo de inclusión de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina comprenden la butilftalida y dichos derivados de la ciclodextrina, en donde el ratio molar entre la butilftalida y dichos derivados de la ciclodextrina, está en el margen de 1:1-10.

La butilftalida mencionada más arriba comprende una mezcla de butilftalida D y L, ó la butilftalida levógira. 40

Dichos derivados de la ciclodextrina se seleccionan del grupo formado por la hidroxietil-β-ciclodextrina, la hidroxipropil-β-ciclodextrina, la dihidroxipropil-β-ciclodextrina, la carboximetiloxi ciclodextrina, y la sulfonilalquil

ciclodextrina.

Entre los derivados de la ciclodextrina mencionados más arriba, se prefiere la hidroxipropil-β-ciclodextrina.

Un procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina, se efectúa como sigue:

Se prepara una solución con una concentración del 5-60% mediante la adición de dichos derivados de la 5 ciclodextrina en un vehículo disolvente apropiado. Un complejo de inclusión líquido de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina se obtiene mediante la adición de la butilftalida en la solución anterior, agitando para proporcionar una solución clara y transparente sin gotas de aceite, en donde el ratio molar entre la butilftalida y dichos derivados de la ciclodextrina está en el margen de 1:1 a 1:10.

El procedimiento mencionado más arriba puede comprender además el secado del complejo de inclusión 10 líquido de la butilftalida con la ciclodextrina o sus derivados a la temperatura de 40-80°C, para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina.

El procedimiento mencionado más arriba puede comprender también la concentración del complejo de inclusión líquido de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina hasta que la concentración de dichos derivados de la ciclodextrina es del 10-15% (p/v), enfriando la solución durante por ejemplo, alrededor de 12 horas para 15 obtener un precipitado de color blanco, filtración y secado a 40-80°C hasta obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina.

Un procedimiento para la preparación de un complejo de inclusión de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, comprende el tratamiento de dichos derivados de la ciclodextrina en un molino o mortero coloidal, añadiendo una cantidad apropiada del vehículo disolvente adecuado y 20 agitando la mezcla para proporcionar una pasta; adición de la butilftalida en la pasta descrita más arriba, moviendo durante aproximadamente 1-5 horas para proporcionar una pasta homogénea y viscosa, a continuación filtrando dicha pasta, y secando a 40-80°C para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina, en donde el ratio molar entre la butilftalida y dichos derivados de la ciclodextrina está en el margen de 1:1-10. 25

Un procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina de acuerdo todavía con otro aspecto de la presente invención comprende la adición de dichos derivados de la ciclodextrina en un vehículo disolvente adecuado para obtener una solución con una concentración del 5-60%, disolviendo la butilftalida en una cantidad apropiada de etanol con una pureza del 99%, mezclando las dos soluciones, agitando, y secando para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con dichos derivados de la 30 ciclodextrina, en donde el ratio molar entre la butilftalida y dichos derivados de la ciclodextrina está en el margen de 1:1-10.

El método de secaje mencionado más arriba puede ser un secaje directo, un secaje por spray o un secaje por congelación.

Ejemplos de los vehículos disolventes más arriba mencionados son el agua, el etanol, el metanol, el propanol, 35 el isopropanol, el etilenglicol, el propilenglicol, la glicerina, o la acetona, o la mezcla de dos o más cualesquiera de los vehículos disolventes mencionados más arriba, de los cuales, el agua es la preferida.

Dicho complejo de inclusión líquido de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina puede emplearse directamente para producir formulaciones líquidas, como por ejemplo, la infusión, la inyección, un polvo inyectable, líquidos para administración oral, un jarabe. El complejo de inclusión sólido de la butilftalida con dichos derivados de la 40 ciclodextrina puede emplearse para producir formulaciones sólidas como por ejemplo comprimidos, cápsulas, gránulos, comprimidos dispersables.

Los inventores creen que dichos derivados de la ciclodextrina atrapan la butilftalida dentro de su estructura tubular para generar un complejo de inclusión de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina, con lo cual se mejora la solubilidad en agua de la butilftalida. En consecuencia el ingrediente activo butilftalida en forma de complejos 45 de inclusión puede aplicarse directamente...

1. Un complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina, en donde dicho derivado de la ciclodextrina se selecciona del grupo formado por la hidroxietil-β-ciclodextrina, la hidroxipropil-β-ciclodextrina, la dihidroxipropil-β-ciclodextrina, la carboximetilciclodextrina y la sulfonilalquilciclodextrina, y el ratio molar entre la butilftalida y el derivado de la ciclodextrina, es de 1:1-10. 5

2. El complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha butilftalida es la butilftalida D y L mezcladas o la butilftalida levógira.

3. El complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el derivado de la ciclodextrina es la hidroxipropil-β-ciclodextrina.

4. Un procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la 10 ciclodextrina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el cual procedimiento comprende los pasos de adición del derivado de la ciclodextrina a un disolvente para obtener una solución con una concentración del 5-60% (p/v) del derivado de la ciclodextrina, adición de la butilftalida a la solución y agitando para obtener un complejo de inclusión líquido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina.

5. El procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la 15 ciclodextrina de acuerdo con la reivindicación 4, el cual procedimiento comprende además el paso de secaje del complejo de inclusión líquido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina.

6. El procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina de acuerdo con la reivindicación 4, el cual procedimiento comprende además los pasos de concentración 20 del complejo de inclusión líquido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina, para obtener una solución con una concentración del derivado de ciclodextrina del 15% (p/v), enfriando para obtener un precipitado de color blanco, filtrando, y secando para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina.

7. Un procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el cual prodecimiento comprende la 25 colocaciólos pasos de molienda del derivado de ciclodextrina en un molino o mortero coloidal, adición de un disolvente para obtener una pasta, añadiendo la butilftalida a la pasta, filtrando, y secando para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina.

8. Un procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el cual procedimiento comprende los 30 pasos de adición del derivado de la ciclodextrina a un disolvente para obtener una solución con una concentración del 5-60% (p/v) del derivado de la ciclodextrina, disolviendo la butilftalida en etanol con una pureza del 99% (p/v), mezclando las dos soluciones, agitando, y secando para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina.

9. El procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la 35 ciclodextrina de acuerdo con las reivindicaciones 4, 7 u 8, en donde dicho disolvente se selecciona a partir del agua, etanol, metanol, propanol, isopropanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerina y acetona o una mezcla de cualesquiera de los mismos.

10. Una forma de dosificación que comprende un complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, la cual forma de dosificación es un 40 líquido para infusión o inyección, un polvo inyectable, un líquido para administración oral, o un jarabe.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el disolvente es el agua.