PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION DE UN INMUNOSUPRESOR.

Un procedimiento de fabricación de la sal sódica del compuesto de fórmula I,

que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con una sal sódica de un ácido carboxílico C 2 a C 10

Procedimiento de producción de un inmunosupresor.

Campo de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para producir la sal de sodio del compuesto de fórmula I.

Antecedentes de la invención

El ácido micofenólico es un agente inmunosupresor que inhibe la síntesis de novo de nucleótidos de purina por medio de la inhibición de la IMP deshidrogenasa e impide la formación de XMP y GMP.

La sal sódica del ácido micofenólico o ERL 080 ha sido ampliamente descrita en la bibliografía de patentes y no patentes disponible para el tratamiento de las enfermedades y en trasplantes.

El uso de la sal sódica del ácido micofenólico en el tratamiento de la hiperuricemia ha sido informado en la Patente U.S. No. 3.705.946. Las patentes US Nos. 6.025.391 y 6.172.107 describen una composición de recubrimiento entérico. En la patente US. 6025391 la composición de recubrimiento entérico contiene ftalato de HPMC y triacetina preparada para cápsulas que contienen micofenolato monosódico; adaptada para liberar micofenolato en la parte superior del aparato gastrointestinal.

La patente sudafricana no. 6814951 se refiere a la sal sódica del MPA.

El perfil de tolerabilidad del micofenolato de sodio, micofenolato mofetilo con y sin ciclosporina se ha descrito en Toxicology 157(2001) 207-215.

La revista Acta Crystallographica, Sección C: Crystal Structure Communications (2000), C56(4), 432-433 describe la estructura cristalina del micofenolato de sodio.

Sumario de la invención

La presente invención revela un procedimiento para la fabricación de una sal sódica del compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con la sal sódica de un ácido carboxílico C₂ a C₁₀.

Descripción detallada de la invención

La presente invención describe un procedimieto de fabricación de la sal sódica del compuesto de fórmula I,

haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con una sal sódica de un ácido carboxílico C₂ a C₁₀.

En forma alternativa, el compuesto de fórmula I se puede convertir en su forma de sal de amonio o de dibencilamina haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con la sal sódica de un ácido carboxílico C₂ a C₁₀.

El compuesto de fórmula I se convierte en su sal de amonio por tratamiento con amoníaco.

La sal de dibencilamina del compuesto de fórmula I se prepara por reacción con dibencilamina.

La sal sódica de un ácido carboxílico C₂ a C₁₀ se selecciona de acetato de sodio, 2-etil hexanoato de sodio o caprilato de sodio.

El compuesto de fórmula I se convierte en su sal de amonio por reacción con amoníaco. La sal de amonio de la fórmula I se hace reaccionar con acetato de sodio o 2-etil hexanoato de sodio o caprilato de sodio para obtener la sal sódica del compuesto de fórmula I.

Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente la invención, entendiéndose que la invención no está limitada por los detalles descritos en los mismos.

Ejemplo 1

Se disuelven 10 g de acetato de sodio en 55 ml de metanol. A esto se añadieron 74 g de ácido micofenólico y se agitó durante una hora a TA. El contenido se enfrió a 10ºC y se filtró. El sólido se lavó con 50 ml de acetona, se secó al vacío a 40-50ºC. Se observó un rendimiento final del 90% (70 g).

Ejemplo 2

A una suspensión del ácido micofenólico (25 g) en metanol, se añadió diciclohexilamina y se agitó a TA. El sólido precipitado luego se trató con solución de acetato de sodio acuoso con agitación a TA. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y el sólido precipitado se filtró y se secó.

Ejemplo 3

Se disuelven 25 g de 2-etilcaprilato de sodio en 175 ml de metanol. A esto se añadieron 250 g de ácido micofenólico y se agitó durante media hora a TA. El contenido se enfrió a 10ºC y se filtró. El sólido se lavó con 50 ml de acetona, se secó al vacío a 40-50ºC. Se observó un rendimiento final del 90% (22 g).

Ejemplo 4

Se disuelven 25 g de 2-etilhexanoato de sodio en 175 ml de acetato de etilo. A esto se añadieron 250 g de ácido micofenólico y se agitó media hora a TA. El contenido se enfrió a 10ºC y se filtró. El sólido se lavó con 50 ml de acetona, se secó al vacío a 40-50ºC. Se observó un rendimiento final del 90% (22 g).

Ejemplo 5

Se tomaron 100 g de ácido micofenólico en 175 ml de metanol y se agitó durante media hora a TA. Se burbujeó amoníaco gaseoso durante 30 min seguido por la adición de acetato de sodio acuoso. El contenido se enfrió a 10ºC y se filtró. El sólido se lavó con 50 ml de acetona, se secó al vacío a 40-50ºC. Se observó un rendimiento final del 90% (95 g).

1. Un procedimiento de fabricación de la sal sódica del compuesto de fórmula I,

que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con una sal sódica de un ácido carboxílico C₂ a C₁₀.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es convertida en una sal de amonio o una sal de dibencilamina antes de ser convertida en la sal sódica.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula I es convertida en su sal de amonio por tratamiento con amoníaco.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la sal de dibencilamina del compuesto de fórmula I se obtiene por reacción con dibencilamina.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal sódica del ácido carboxílico C₂ a C₁₀ está seleccionada de acetato de sodio, 2-etil hexanoato de sodio o caprilato de sodio.