COMBINACIONES TERAPÉUTICAS DE MANIDIPINA Y SIMVASTATINA.

La invención se refiere a un éster 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etil metílico de ácido (±)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (manidipina) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en combinación con simvastatina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma para proteger el miocardio de los daños asociados a la disfunción ventricular postisquémica en reperfusión. En una realización particular, la invención se refiere a un medicamento que comprende una combinación fija de manidipina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma con simvastatina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma. En otra realización, la invención también se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral que comprende dicha combinación fija, y a un kit que comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de manidipina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de simvastatina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) recipientes para contener dichas primera y segunda formas de dosificación. Antecedentes de la invención Las enfermedades, trastornos o eventos vasculares, que afectan el corazón y/o vasos sanguíneos asociados, son la principal causa de morbilidad y una de las causas más comunes de muerte. En gran parte son causadas por aterosclerosis que es una serie de modificaciones constituidas por el engrosamiento y pérdida de elasticidad de la pared de un vaso arterial. La hipertensión y la hiperlipidemia, en particular hipercolesterolemia, se han considerado los principales factores de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis. En los últimos años se han identificado nuevos factores de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis e incluyen inflamación y sus marcadores tales como proteína C reactiva (CRP), tensión oxidativa y disfunción endotelial. Más recientemente, observaciones clínicas, patológicas y experimentales respaldan fuertemente un rol para la inflamación sistémica en la patogénesis de una enfermedad cardiovascular (Jain M et al, Nat Rev Drug Discov 2005, 4(12), 977-987). En la disfunción endotelial, la homeóstasis de sustancias vasoactivas es perturbada. Se incrementan el nivel del factor vasoconstrictor angiotensina II, que promueve la proliferación e influjo de la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1), molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y citocinas y el nivel de la hormona vasoconstrictora endotelina 1 (ET-1). En la hipertensión, también se ha demostrado una relación estrecha entre los trastornos del metabolismo de lípidos y la fibrinólisis deteriorada, principalmente expresada como un incremento en los niveles del inhibidor activador del plasminógeno tipo 1 (PAl-1) y una reducción en la actividad del activador de plasminógeno tisular (t-PA). Las directrices actuales del tratamiento de hipertensión enfatizan el rol del manejo y estado total de los factores de riesgo no sólo para reducir la presión sanguínea sino también para reducir los niveles de colesterol lipoproteínas de baja densidad (LDL) para mejorar el perfil de riesgo cardiovascular global. La terapia farmacológica de hipertensión actualmente se basa en el uso de diferentes clases de fármacos, incluyendo inhibidores de enzimas convertidoras de la angiotensina (ACE), bloqueadores receptores de angiotensina (ARB), diuréticos, ß-bloqueadores, bloqueadores de canales de calcio CCB (también denominados antagonistas de calcio), que pueden separarse en dos grupos principales, es decir los derivados de dihidropiridina y no dihidropiridina. Algunos bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina parecen tener propiedades antiateroscleróticas. La manidipina, éster 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etil metílico de ácido (±)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5piridinadicarboxílico es un bloqueador de los canales de calcio de larga duración que pertenece a la clase dihidropiridina. Se divulgó por primera vez en la patente europea EP 94195. La hipercolesterolemia a su vez es actualmente manejada con los inhibidores de la coenzima A 3-hidroxi-3metilglutaril (HMGCOA) reductasa, comúnmente denominados estatinas. Las estatinas actualmente disponibles en el mercado son lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina y rosuvastatina. 2   Se conoce bien que las estatinas reducen los niveles de colesterol LDL Además, entre los diversos efectos dependientes de las estatinas, se ha informado en la literatura que también tienen propiedades antiinflamatorias y se ha sugerido que sus efectos ateroprotectores pueden deberse no sólo al efecto reductor de lípidos sino también a sus propiedades antiinflamatorias. En particular algunas estatinas mejoran la función endotelial según lo reflejado por la reducción de los niveles de ICAM-1 y IL-6 (Nawawi H et al Atherosclerosis 2003, 169, 283-291). Recientemente, se ha informado (Ridker P M et al New Engl J Med 2005, 352, 20-28) que las estatinas reducen los niveles de CRP de manera mayormente independiente de los niveles de colesterol LDL y que el nivel de CRP logrado como resultado de la terapia con estatina puede tener relevancia clínica análoga a aquella de los niveles de colesterol LDL logrados con la misma terapia. En oposición, se han informado datos contrastantes acerca de los efectos de CCB de dihidropiridina en los niveles de CRP. Yasunari K et al (J Am Coll Cardiol 2004, 43, 2116-2123) descubrió que la amlodipina no modifica significativamente los niveles de CRP en pacientes hipertensos, mientras que Takase H et al (Am J Cardiol, May 2005, 95, 1235-1237 emitido en línea el 9.07.2004) descubrió que la nifedipina reduce los niveles de CRP en el seno coronario de pacientes con angina de pecho, después del tratamiento a largo plazo. Otro aspecto beneficioso del uso de estatinas o ciertos bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina se basa en su capacidad de proteger el miocardio de los daños asociados a eventos cardiovasculares tales como infarto del miocardio o accidente cerebrovascular. Por ejemplo, se ha descubierto que la simvastatina preserva el miocardio reperfundido-isquémico en corazones de rata normocolesterolémicos (Allan M et al Circulation 1999, 100, 178-184), mientras que Sakaguchi et al (Circulation 2004, 68, 241-246) demostró que la manidipina y benidipina de CCB muestra una cardioprotección relevante en un modelo in vitro de isquemia-reperfusión (corazones de ratas aislados). En vistas de lo que se informó más arriba, sería altamente ventajoso proporcionar una combinación efectiva de un agente antihipertensivo y una estatina capaz de actuar en una forma aditiva o sinergística sobre los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, proporcionada además con un efecto cardioprotector. Técnica anterior En Imai Y et al (Clin Exper Hyper 1999, 21(8), 1345-1355) se investigó el efecto de la pravastatina en el nivel de colesterol total en pacientes con hipertensión además de la disfunción renal suave e hiperlipidemia. Entre otros parámetros, se midieron la presión sanguínea, colesterol sérico total, colesterol HDL y triglicéridos. Los sujetos fueron tratados con CCB de dihidropiridina en todo el estudio y, de acuerdo a la Tabla 2, seis de ellos recibieron 16,0 ± 5,5 mg de manidipina. Los grupos de pacientes que recibieron las diversas dihidropiridinas no fueron identificados y los resultados obtenidos se informaron juntos, independientemente del tipo de tratamiento. El objeto del estudio era investigar si la pravastatina es capaz de reducir los niveles de colesterol sérico LDL y total en pacientes con disfunción renal suave. Los resultados demostraron que el tratamiento con pravastatina redujo el nivel de colesterol sérico total de 251,4 mg/dl a 218,2 mg/dl, y por ello en menor medida (alrededor del 13%) que aquel informado en la técnica anterior para pravastatina sola (más del 20%), La presión sanguínea no cambió en todo el estudio. El documento de Jukema et al emitido sobre Arterioscier Thromb Vase Biol. 1996 16(3), 425-30 trata de un análisis retrospectivo de una investigación clínica denominada Estudio de estatina con evaluación de crecimiento regresión (REGRESS) para evaluar los efectos de la pravastatina en el avance de aterosclerosis en pacientes tratados con CCB. Sin embargo, el ensayo REGRESS no fue diseñado para estudiar el efecto de la administración de CCB, y los mismos autores reconocieron que no se puede llegar a conclusiones definitivas con respecto al efecto beneficioso de la adición de CCB a la terapia reductora de lípidos (página 429, columna 2, líneas 11-14).... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica apropiada para la administración oral que comprende: (a) éster 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etil metílico de ácido (±)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5piridinadicarboxílico (manidipina) o una sal fisiológicamente aceptable de la misma; (b) simvastatina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma; y (c) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; en la que la manidipina y simvastatina están presentes en una cantidad fija y relación cuantitativa como combinación fija. 2. La composición farmacéutica en conformidad con la reivindicación 1, en la que la manidipina está en forma de sal de hidrocloruro. 3. La composición farmacéutica en conformidad con la reivindicación 2, en la que la manidipina está presente en una cantidad comprendida entre 5 y 30 mg. 4. La composición farmacéutica en conformidad con la reivindicación 3, en la que la manidipina está presente en una cantidad comprendida entre 10 y 20 mg. 5. La composición farmacéutica en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que la simvastatina está presente en una cantidad comprendida entre 2,5 y 160 mg. 6. La composición farmacéutica en conformidad con la reivindicación 5, en la que la simvastatina está presente en una cantidad comprendida entre 40 y 80 mg. 7. La composición farmacéutica en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha composición farmacéutica está en forma de un comprimido o una cápsula. 8. Un kit, que comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de manidipina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de simvastatina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación. 9. El kit en conformidad con la reivindicación 8, en el que la cantidad de manidipina está comprendida entre 5 mg y 30 mg. 10. El kit en conformidad con la reivindicación 8 o 9, en el que la cantidad de simvastatina está comprendida entre 2,5 mg y 160 mg. 11. El compuesto manidipina o una sal fisiológicamente aceptable en combinación con simvastatina o una sal fisiológicamente aceptable para su uso en la protección del miocardio de los daños asociados a la disfunción ventricular postisquémica en reperfusión. 9   Figura 1