COMBINACIONES DE BENZOTIAZOL AGONISTA DEL ADRENORRECEPTOR BETA 2.

Combinaciones de benzotiazol agonista del adrenorreceptor beta 2 La presente invención se refiere a una combinación de dos o más sustancias farmacéuticamente activas para el uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias (por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma). La función esencial de los pulmones requiere una estructura frágil con una exposición enorme al medio, que incluye contaminantes, microbios, alergenos y carcinógenos. Los factores del hospedador, que son el resultado de las interacciones de las opciones del estilo de vida y de la composición genética, influyen en la respuesta a esta exposición. La lesión o la infección de los pulmones puede dar lugar a una amplia diversidad de enfermedades del sistema respiratorio (o enfermedades respiratorias). Varias de estas enfermedades tienen una gran importancia para la salud pública. Las enfermedades respiratorias incluyen la lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), enfermedad pulmonar ocupacional, cáncer de pulmón, tuberculosis, fibrosis, neumoconiosis, neumonía, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma. Entre las enfermedades respiratorias más habituales está el asma. El asma se define en general como un trastorno inflamatorio de las vías respiratorias con síntomas clínicos que se presentan por la obstrucción intermitente del flujo de aire. Se caracteriza clínicamente por paroxismos de sibilancia, disnea y tos. Es un trastorno incapacitante crónico que parece estar incrementándose en prevalencia y gravedad. Se estima que un 15% de niños y un 5% de adultos en la población de los países desarrollados padecen asma. La terapia se debería dirigir, por lo tanto, a controlar los síntomas de forma que sea posible llevar una vida normal, y a la vez proporcionar una base para el tratamiento de la inflamación subyacente. EPOC es un término que se refiere a un gran grupo de enfermedades pulmonares que pueden interferir con la respiración normal. Las directrices clínicas actuales definen EPOC como un estado patológico caracterizado por una limitación del flujo de aire que no es completamente reversible. La limitación del flujo de aire normalmente es progresiva y está asociada a una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones hacia partículas y gases nocivos. La fuente más importante que contribuye a tales partículas y gases, al menos en el mundo occidental, es el humo de tabaco. Los pacientes de EPOC tienen una diversidad de síntomas, que incluyen tos, disnea, y producción excesiva de esputo; tales síntomas surgen de la disfunción de varios compartimientos celulares, que incluyen neutrófilos, macrófagos y células epiteliales. Las dos afecciones más importantes cubiertas por EPOC son la bronquitis crónica y el enfisema. La bronquitis crónica es una inflamación de larga duración de los bronquios que provoca una producción incrementada de mucosidad y otros cambios. Los síntomas de los pacientes son tos y expectoración de esputo. La bronquitis crónica puede conducir a infecciones respiratorias más frecuentes y graves, al estrechamiento y la obstrucción de los bronquios, disnea y discapacidad. El enfisema es una enfermedad pulmonar crónica que afecta a los alveolos y/o los extremos de los bronquiolos. El pulmón pierde su elasticidad y, por lo tanto, estas áreas de los pulmones se agrandan. Estas áreas agrandadas atrapan el aire de espiración y no lo intercambian de manera eficaz por aire fresco. Esto da como resultado una respiración difícil, y puede dar como resultado un transporte de oxígeno insuficiente a la sangre. El síntoma predominante en los pacientes de enfisema es la disnea. Los agentes terapéuticos usados en el tratamiento de las enfermedades respiratorias incluyen los corticoesteroides. Los corticoesteroides (también conocidos como glucocorticoesteroides o glucocorticoides) son agentes antiinflamatorios potentes. Aunque su mecanismo de acción exacto no está claro, el resultado final del tratamiento con corticoesteroides es una disminución del número, actividad y movimiento de células inflamatorias hacia la submucosa bronquial, lo que conduce a una sensibilidad disminuida de las vías respiratorias. Los corticoesteroides pueden provocar también una reducción de la descamación del tapizado epitelial bronquial, la permeabilidad vascular, y la secreción mucosa. Aunque el tratamiento con corticoesteroides puede proporcionar beneficios importantes, a menudo la eficacia de estos agentes está lejos de ser satisfactoria, en particular en EPOC. Además, aunque el uso de esteroides puede conducir a efectos terapéuticos, es deseable poder usar los esteroides a dosis bajas para minimizar la aparición y la gravedad de efectos secundarios indeseables que pueden estar asociados a la administración habitual. Los estudios recientes también han destacado el problema de la adquisición de resistencia a esteroides entre los pacientes que padecen enfermedades respiratorias. Por ejemplo, se ha descubierto que los fumadores de cigarrillos con asma son insensibles a la terapia con corticoesteroides inhalados a corto plazo, pero la disparidad de las respuestas entre los fumadores y los no fumadores parece reducirse con los corticoesteroides inhalados a dosis elevadas (Tomlinson et al., Thorax 2005;60:282-287). Una clase adicional de agente terapéutico usado en el tratamiento de las enfermedades respiratorias son los broncodilatadores. Los broncodilatadores se pueden usar para aliviar los síntomas de las enfermedades respiratorias relajando los músculos lisos bronquiales, reduciendo la obstrucción de las vías respiratorias, reduciendo la hiperdistensión pulmonar y disminuyendo la disnea. Los tipos de broncodilatadores de uso clínico incluyen los agonistas de adrenoceptores ß2, antagonistas de receptores muscarínicos y metilxantinas. Los broncodilatadores se 2   prescriben principalmente para el alivio sintomático, y no se considera que alteren la progresión de las enfermedades respiratorias. N-[2-(Dietilamino)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(1naftil)etoxi]propanamida y sus sales de dihidrocloruro y dihidrobromuro son agonistas de adrenoceptores ß2, y se describen en el documento PCT/SE2006/000927 (publicado como el documento WO2007/018461, véanse los Ejemplos 7, 15 y 16). El compuesto y sus sales muestran una selectividad de al menos 10 veces por el agonismo de adrenoceptores ß2 respecto de las actividades adrenérgica 1D, adrenérgica ß1 y dopamina D2. Hay disponibles productos combinados que comprenden un agonista de adrenoceptores ß2 y un corticoesteroide. Uno de tales productos es una combinación de budesonida y fumarato de formoterol (comercializado por AstraZeneca con el nombre comercial Symbicort ®), que se ha demostrado que es eficaz para controlar el asma y EPOC, y para mejorar la calidad de vida de muchos pacientes. En vista de la complejidad de las enfermedades respiratorias, tales como asma y EPOC, es improbable que ningún mediador pueda tratar de manera satisfactoria la enfermedad por sí solo. Además, aunque los tratamientos combinados que usan un agonista de adrenoceptores ß2 y un corticoesteroide proporcionan beneficios significativos a los pacientes, sigue existiendo una necesidad médica de terapias nuevas contra las enfermedades respiratorias, tales como asma y EPOC, en particular para terapias con un potencial modificador de la enfermedad. Por lo tanto, la presente invención proporciona un producto farmacéutico que comprende, en combinación, un primer ingrediente activo que es dihidrobromuro de N-[2-(Dietilamino)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(1-naftil)etoxi]propanamida, y un segundo ingrediente activo que es un antagonista muscarínico que es bromuro de Aclidinio, Glicopirrolato (tal como bromuro de R,R-, R,S-, S,R-, o S,S-glicopirronio), bromuro de Oxitropio, Pirenzepina, telenzepina o bromuro de Tiotropio. En un aspecto particular, la presente invención proporciona un producto farmacéutico en el que el primer y el segundo ingredientes activos están en formas adecuadas para la administración oral (por ejemplo para la administración en los pulmones y/o las vías respiratorias). El producto farmacéutico de la presente invención comprende un primer ingrediente activo y un segundo ingrediente activo, y puede comprender un tercer ingrediente activo. El tercer ingrediente activo se puede elegir de la lista de segundos ingredientes activos, pero normalmente tendría un mecanismo de acción diferente. Así, por ejemplo, el tercer ingrediente activo podría ser: un agonista de receptores de glucocorticoesteroides no esteroideo, corticoesteroide, un antagonista de CCR1 o un inhibidor de PDE4. El primer y segundo ingredientes activos se pueden administrar de manera simultánea... [Seguir leyendo]

1. Un producto farmacéutico que comprende, en combinación, un primer ingrediente activo que es dihidrobromuro de N-[2-(Dietilamino)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(1-naftil)etoxi] propanamida, y un segundo ingrediente activo que es un antagonista muscarínico que es bromuro de Aclidinio, Glicopirrolato, bromuro de Oxitropio, Pirenzepina, telenzepina o bromuro de Tiotropio. 2. Un equipo que comprende: una preparación de un primer ingrediente activo que es dihidrobromuro de N-[2-(Dietilamino)etil]-N-(2-{[2-(4hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(1-naftil)etoxi]propanamida, una preparación de un segundo ingrediente activo que es un antagonista muscarínico que es bromuro de Aclidinio, Glicopirrolato, bromuro de Oxitropio, Pirenzepina, telenzepina o bromuro de Tiotropio, y opcionalmente, instrucciones para la administración simultánea, secuencial o por separado de las preparaciones a un paciente que lo necesita. 3. Una composición farmacéutica que comprende, en una mezcla: un primer ingrediente activo que es dihidrobromuro de N-[2-(Dietilamino)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(1-naftil)etoxi]propanamida; un segundo ingrediente activo que es un antagonista muscarínico que es bromuro de Aclidinio, Glicopirrolato, bromuro de Oxitropio, Pirenzepina, telenzepina o bromuro de Tiotropio; y, un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 4. Un producto farmacéutico, equipo o composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el segundo ingrediente activo es bromuro de Tiotropio. 5. Un producto farmacéutico, equipo o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para el uso en la terapia. 6. El uso de un producto farmacéutico, equipo o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria. 7. Un producto farmacéutico, equipo o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. 8. El uso según la reivindicación 6 ó 7, en el que la enfermedad respiratoria es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma.   % de broncoconstricción FIGURA 1 16