La presente invención se refiere a una combinación de un Compuesto A,

un derivado del bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol según la fórmula (I) y a un Compuesto B, un ligando de un receptor opioide; especialmente de xilometazolina u oximetazolina y un agonista de un receptor opioide {mi}, muy preferiblemente de xilometazolina u oximetazolina y morfina; a un medicamento que comprende esta combinación; a una formulación farmacéutica para aplicación por vía nasal que comprende esta combinación; o al uso de esta combinación para el tratamiento de los síntomas del dolor, o la prevención o la profilaxis de los síntomas del dolor, mientras que el dolor engloba particularmente dolor visceral, dolor crónico, dolor canceroso, dolor agudo o dolor neuropático, implicando también específicamente el dolor intercurrente

Combinación de un derivado del bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol y un ligando de un receptor opioide.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una combinación de un Compuesto A, un derivado del bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol según la fórmula (I) y un Compuesto B, un ligando de un receptor opioide; especialmente de xilometazolina u oximetazolina y un agonista de un receptor opioide μ, muy preferiblemente de xilometazolina u oximetazolina y morfina; a un medicamento que comprende esta combinación; a una formulación farmacéutica para su aplicación por vía nasal que comprende esta combinación; o el uso de esta combinación para el tratamiento de los síntomas de dolor, o la prevención o la profilaxis de los síntomas de dolor, en tanto que dolor engloba particularmente dolor visceral, dolor crónico, dolor canceroso, dolor agudo o dolor neuropático, implicando específicamente también al dolor intercurrente.

Antecedentes de la invención

El tratamiento de trastornos dolorosos es de gran importancia en medicina. Actualmente hay una amplia necesidad mundial de una terapia adicional contra el dolor. La acuciante demanda de un tratamiento específico para trastornos dolorosos o, asimismo, de un tratamiento para trastornos dolorosos específicos que sea adecuado para el paciente, lo que debe entenderse como el tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor de los pacientes, está documentada en el amplio número de trabajos científicos que han ido apareciendo recientemente y con el transcurso de los años en el campo de los analgésicos aplicados o en una investigación básica sobre nocicepción.

El DOLOR es definido por la Asociación internacional de Estudio del Dolor (International Association for the Study of Pain, IASP) como ``una desagradable experiencia sensorial y emocional asociada con lesiones tisulares reales o potenciales, o descrita en términos de dicha lesión (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210). A pesar de que el dolor es siempre subjetivo, sus causas o síndromes pueden ser clasificados.

Desde hace mucho tiempo, una forma de tratar el dolor - que actualmente también es la metodología terapéutica más común - es el uso de opioides, compuestos que se unen a los receptores del sistema opioide (μ, κ, δ y ORL1). Estos opioides han sido usados en la práctica clínica o están en investigación con compuestos que se unen al receptor opioide μ, como la morfina, que actualmente tiene la mayor relevancia clínica para el tratamiento del dolor. No obstante, a pesar de ser altamente eficaces como supresores del dolor, algunos de estos opioides μ (como también se denominan) muestran algunos inconvenientes importantes, a saber, dependencia/adicción intolerancia. Por lo tanto, para algunos de estos opioides μ, las personas que hayan estado expuestas durante un tiempo prolongado a compuestos como la morfina - especialmente - en dosis mayores mostraron signos de adicción por la exposición continua. Por otro lado, en algunos pacientes, tras un tratamiento prolongado con algunos de estos opioides μ, como la morfina, el efecto analgésico del tratamiento disminuyó fuertemente, lo que es una situación dramática para estos pacientes dadas las circunstancias de su sufrimiento.

Otro aspecto que estaba en el objetivo de esta invención era el dolor intercurrente (breakthrough pain, BTP). En pacientes con un dolor de moderado a grave hay generalmente presentes dos componentes: dolor persistente (durante 12 horas/día o más) y dolor intercurrente (BTP), una punzada transitoria de dolor con una intensidad entre moderada y grave que se produce en un trasfondo de un dolor de otro modo controlado. El BTP se ha referido en hasta el 86% de los pacientes tratados con medicaciones de 24 h/día (around-the-clock, ATC) por su dolor persistente. El inicio del BTP es a menudo repentino, alcanza su intensidad máxima en 3 minutos, y persiste durante una media de 30 minutos. Desafortunadamente, las medicaciones usadas actualmente para tratar el BTP no son a menudo adecuadas, especialmente porque el inicio del alivio del dolor tarda mucho, o - en un intento de controlar por anticipado el BTP - ha dado lugar a una sobre dosificación de tos pacientes. Esto ha provocado una considerable actividad de investigación en los últimos años, incluyendo los esfuerzos que se están realizando para desarrollar nuevas formas de aplicar los principios activos.

Como el dolor, especialmente también el dolor intercurrente, todavía se considera un problema importante de salud en amplias áreas de la población y requiere un tratamiento muy específico, fue el problema subyacente resuelto por esta invención para encontrar nuevas formas de tratamiento del dolor. Especialmente era el problema subyacente resuelto por esta invención para mejorar el tratamiento con opioides μ, especialmente en lo que respecta a los riesgos de tolerancia y adicción, y/o permitiendo también el tratamiento del dolor intercurrente.

Por lo que el principal objeto de esta invención es una combinación de compuestos que comprende

a) al menos un compuesto A elegido entre derivados del bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol según la fórmula general (1)

en la que R¹ se elige entre hidrógeno; u OH; en forma neutra, en forma de una base o un ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo; y

b) al menos un compuesto B elegido entre compuestos que se unen a un receptor opioide.

Otro objeto de esta invención es una combinación de compuestos que comprende

a) que al menos un compuesto A sea xilometazolina en forma neutra, forma de una base o ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo; y

b) al menos un compuesto B seleccionado de compuestos que se unen a un receptor opioide.

El compuesto B puede estar en forma neutra, en forma de una base o un ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo y/o en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente de enantiómeros o de diastereómeros, en cualquier proporción adecuada.

Mientras se estaba trabajando con compuestos de bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol y su combinación con compuestos que se unen al receptor opioide (especialmente opioides μ) se averiguó sorprendentemente que la combinación de estos compuestos, usados simultánea o consecutivamente, podría actuar sobre el tratamiento del dolor con alta potencia, especialmente mostrando un efecto súper aditivo en varios tratamientos de síntomas del dolor. Por lo tanto, esta combinación no sólo mejoraba considerablemente el tratamiento del dolor, sino que también parece ser capaz de reducir el riesgo de desarrollar dependencia en un paciente, especialmente permitiendo una reducción en la dosis de los opioides y reducir/contrarrestar el efecto del desarrollo de tolerancia.

Una forma conocida de aplicación de opioides -también en combinación con otros fármacos- era la aplicación intratecal. Esta se usó especialmente cuando una de las partes de la combinación no muestra un efecto si se usa mediante otra forma de aplicación. A pesar de ser una aplicación parenteral -que se prefiere para muchos opioides- el modo de aplicación intratecal es pesado, a veces doloroso o incluso peligroso. Con la combinación de compuestos de acuerdo con la invención puede evitarse esta aplicación intratecal. La combinación de acuerdo con la invención tiene la sorprendente ventaja de que incluso si no se aplica por vía intratecal -como, por ejemplo, una composición farmacéutica para aplicación nasal- es altamente eficaz.

"Tratar" o "tratamiento", según se usan en esta solicitud, se definen como que incluyen el tratamiento de los síntomas del dolor, así como el tratamiento de la enfermedad o las consecuencias de la enfermedad que provoca los síntomas, la prevención o la profilaxis de los síntomas del dolor, así como la prevención o la profilaxis de la enfermedad o las consecuencias de la enfermedad que provoca los síntomas. Preferiblemente, "tratar" o "tratamiento" según se usan en esta solicitud, se definen como que incluyen el tratamiento de los...

1. Una combinación de compuestos que comprende

a) al menos un compuesto A elegido de entre derivados del bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol según la fórmula general (1)

en la que R¹ se elige entre hidrógeno u OH;

en forma neutra, en forma de una base o un ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo; y

b) al menos un compuesto B elegido de entre compuestos que se unen a un receptor opioide.

2. Combinación según la reivindicación 1, en la que el compuesto A es xilometazolina u oximetazolina o una combinación de los mismos; en forma neutra, en forma de una base o en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato o como un polimorfo.

3. Combinación según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto B actúa como un agonista, preferiblemente una agonista total o parcial o un agonista/antagonista mixto sobre un receptor opioide, preferiblemente sobre el receptor opioide μ.

4. Combinación según la reivindicación 1, en la que el compuesto A es xilometazolina u oximetazolina o una combinación de los mismos; en forma neutra, en forma de una base o un ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato o de un polimorfo

y

el compuesto B actúa como un agonista, preferiblemente un agonista total o parcial o un agonista/antagonista mixto sobre un receptor opioide, preferiblemente sobre el receptor opioide μ.

5. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, caracterizada porque el compuesto B que se une a un receptor opioide se une a un receptor opioide, preferiblemente al receptor opioide μ, con un valor de Ki menor de 1000 nM, preferiblemente menor de 200 nM, más preferiblemente menor de 100 nM, incluso más preferiblemente menor de 50 nM.

6. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 ó 5, caracterizada porque el compuesto B que se une a un receptor opioide

actúa como un agonista total o parcial sobre el receptor opioide μ;

y

se une al receptor opioide μ con un valor de Ki menor de 1000 nM, preferiblemente menor de 200 nM, más preferiblemente menor de 100 nM, incluso más preferiblemente menor de 50 nM.

7. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1, o de 3 a 6, caracterizada porque el compuesto B que se une a un receptor opioide μ se elige de entre

• productos naturales, incluyendo derivados semisintéticos de productos naturales, como morfina, codeína y tebaína;

• compuestos totalmente sintéticos;

• péptidos.

8. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1, o de 3 a 7, caracterizada porque el compuesto B que se une a un receptor opioide μ se elige de entre

• morfina, morfina-6-glucorónido, codeína, tebaína, papaverina, narcotina,

• heroína, hidromorfona, dihidrocodeína, tebacona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, cetobemidona, petidina, anileridina, piminodina, fenoperidina, furetidina, α-prodina, trimeperidina, meptacinol, profadol, metadona, dextromoramida, acetato de levometadilo, fenadoxona, dipipanona, temalon, dextropropoxifeno, N-metilmorfinano, levorfanol, dextrometorfano, butorfanol, pentazocina, fenazocina, cetociclazocina, bremazocina, sufentanilo, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, pitramida, benztriamida, difenoxilato, loperamida, tramadol, tilidina, U-50488, 1-bencil-4-(4-bromofenil)-4-dimetilaminociclohexanol;

• alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfina, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meptacinol, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, tapentadol,

• metencefalina, leuencefalina, nociceptina, endorfina β, endomorftna-1, endomorfina-2, metorfamida, dinorfina-A, dinorfina-B, neoendorfina α.

9. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizada porque el compuesto A se elige de entre

xilometazolina, oximetazolina o una combinación de los mismos o de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables; y

el compuesto B se elige de entre

• morfina, morfina-6-glucorónido, codeína, tebaína, papaverina, narcotina,

• heroína, hidromorfona, dihidrocodeína, tebacona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, cetobemidona, petidina, anileridina, piminodina, fenoperidina, furetidina, α-prodina, trimeperidina, meptacinol, profadol, metadona, dextromoramida, acetato de levometadilo, fenadoxona, dipipanona, temalon, dextropropoxifeno, N-metilmorfinano, Ievorfanol, dextrometorfano, butorfanol, pentazocina, fenazocina, cetociclazocina, bremazocina, sufentanilo, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, pitramida, benztriamida, difenoxilato, loperamida, tramadol, tilidina, U-50488, 1-bencil-4-(4-bromofenil)-4-dimetilaminociclohexanol;

• alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfina, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, Ievorfanol, loperamida, meptacinol, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, piritramida, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, tapentadol,

• metencefalina, leuencefalina, nociceptina, endorftna β, endomorfina-1, endomorfina-2, metorfamida, dinorfina-A, dinorfina-B, neoendorfina α.

preferiblemente en que el compuesto A se elige de entre xilometazolina u oximetazolina o sus sales, solvatos o polimorfos fisiológicamente aceptables; y

el compuesto B se elige de entre buprenorfina, fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo oxicodona, butorfanol, codeína, morfina-6-glucorónido o morfina como base libre, su sal fisiológicamente aceptable o como solvato;

muy preferiblemente en que el compuesto A es xilometazolina u oximetazolina o sus sales fisiológicamente aceptables, especialmente la sal de clorhidrato, los solvatos o los polimorfos; y

el compuesto B es morfina como base libre, la sal fisiológicamente aceptable, especialmente la sal de clorhidrato, de gluconato o de sulfato, o como solvato.

10. Medicamento que comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y opcionalmente, uno o más coadyuvantes farmacéuticamente aceptables.

11. Formulación farmacéutica para su aplicación por vía nasal que comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y uno o más coadyuvantes farmacéuticamente aceptables.

12. Formulación farmacéutica para su aplicación por vía nasal según la reivindicación 11 que está en forma de una disolución, en forma de una dispersión, en forma de un gas, en forma de un gel o en forma de un polvo, preferiblemente en forma de una disolución, en forma de una dispersión o en forma de un polvo.

13. Formulación farmacéutica para su aplicación por vía nasal según cualquiera las reivindicaciones 11 ó 12 o medicamento según la reivindicación 10, que comprende al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, elegido de entre

• lubricantes, incluyendo glicerol, estearato magnésico, hidroxiestearato de macrogol glicerol;

• derivados de almidón y de celulosa, incluyendo hipromelosa, celulosa cristalina, almidón, hidropropoxi celulosa;

• alcoholes de azúcar, incluyendo sorbitol;

• detergentes, incluyendo sales de EDTA;

• conservantes, incluyendo cloruro de benzalconio, ácido cítrico, citrato sódico o ácido ascórbico;

• disolventes, incluyendo agua purificada;

• tampones, incluyendo monohidrogenofosfato sódico/dihidrogenofosfato sódico,

• sales, incluyendo cloruro sódico; e

• incrementadores de la absorción, incluyendo chitosan, ciclodextrinas, o fosfolípidos.

14. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 o medicamento según la reivindicación 10, que comprende de 30,0 a 0,5 mg/ml de clorhidrato de xilometazolina, o de 50,0 a 0,5 mg/ml de clorhidrato de oximetazolina, o de 30,0 a 0,5 mg/ml del derivado de bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol según la fórmula (I), preferiblemente xilometazolina u oximetazolina o sus sales fisiológicamente aceptables, especialmente sus sales de clorhidrato, los solvatos o los polimorfos.

15. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 o medicamento según la reivindicación 10, que comprende de 400 a 1 mg/ml o preferiblemente de 200 a 5 mg/ml de compuesto B, preferiblemente de buprenorfina, fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo, ohmefentanilo, remifentanilo, oxicodona, butorfanol, morfina-6-glucorónido o morfina, muy preferiblemente de morfina como base libre, su sal fisiológicamente aceptable, especialmente la sal de clorhidrato, de gluconato o de sulfato, o como solvato.

16. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 o medicamento según la reivindicación 10, que comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en una proporción ponderal entre el compuesto A y el compuesto B de 25 a 1 a 0,1 a 1.

17. Uso de al menos una combinación según las reivindicaciones 1 a 9, o de xilometazolina u oximetazolina o sus sales, solvatos o polimorfos fisiológicamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor visceral, dolor crónico, dolor canceroso, dolor agudo, dolor intercurrente o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia.

18. Uso según la reivindicación 17, en el que el estímulo que provoca el dolor es mecánico.

19. Uso según la reivindicación 17, en el que el estímulo que provoca el dolor es térmico.

20. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque el dolor neuropático se elige de entre dolor central, hiperpatía, dolor neuropático periférico o dolor neurogénico periférico, causalgia, hiperestesia, neuralgia, neuritis o neuropatía.