Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)**en la que:

Ak es alquileno; R2 es isobutilo; R3 es (E)-2-butenilo-1 o n-butilo; R4 es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular

Esta solicitud reivindica prioridad para la solicitud provisional de Estados Unidos nº de serie 60/802.208, presentada el 19 de mayo de 2007, titulada “METHODS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF OCULAR DISORDERS” a David Houck.

1 Campo de la invención

Se crean en esta invención compuestos y composiciones de ciclosporina para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos oculares tales como estado de ojo seco por falta de secreción acuosa, uveítis y endoftalmitis facoanafiláctica. En ciertos aspectos, los compuestos para uso en los métodos creados en esta invención son compuestos de ciclosporina sustituida con 3-alquilaminoalquilo, 3-dialquilaminoalquilo o 3heterociclilalquilo. En ciertas realizaciones, el tratamiento o prevención comprende administrar a un sujeto que los necesita una cantidad del compuesto creado en esta invención eficaz para tratar o prevenir las enfermedades y trastornos oculares tales como estado de ojo seco por falta de secreción acuosa, uveítis y endoftalmitis facoanafiláctica.

2 Antecedentes

El estado de ojo seco se puede producir en una amplia gama de individuos, aunque se ve más frecuentemente en mujeres, las personas mayores y aquellos con trastornos del tejido conjuntivo (e. g., artritis reumatoide, síndrome de Sjögren). Los pacientes con ojo seco tienen comúnmente quejas de irritación ocular o molestias. Como el nombre da a entender, la sequedad es el problema más frecuentemente citado; los pacientes pueden informar además de picazón, quemazón o una sensación de cuerpo “arenoso/granuloso” extraño. Los síntomas se pueden exacerbar por la mala calidad del aire, baja humedad o calor extremo, y tienden a ser más prominentes al final del día. Ocasionalmente, los pacientes informan de lacrimación en exceso, o epifora, en asociación con molestias.

La uveítis, la inflamación de la úvea, es responsable de alrededor del 10% del deterioro visual en los Estados Unidos. El tracto uveal del ojo consiste en el iris, el cuerpo ciliar y la coroides. La inflamación de la retina cobertora, llamada retinitis, o del nervio óptico, llamada neuritis óptica, se puede producir con o sin uveítis acompañante.

La uveítis está clasificada anatómicamente lo más comúnmente como anterior, intermedia, posterior o difusa. La uveítis anterior se localiza principalmente en el segmento anterior del ojo e incluye iritis e iridociclitis. La uveítis intermedia, también llamada uveítis periférica, se centra en el área inmediatamente detrás del iris y la lente en la zona del cuerpo ciliar y la pars plana, de aquí que también se usen las expresiones alternativas “ciclitis” y “pars planitis”. La uveítis posterior significa cualquiera de varias formas de retinitis, coroiditis o neuritis óptica. La uveítis difusa implica inflamación que implica todas las partes del ojo, incluyendo las estructuras anterior, intermedia y posterior.

La endoftalmitis facoanafiláctica es una enfermedad autoinmune humana. Es un estado ocular inflamatorio secundario a la ruptura de la cápsula de la lente, ya sea traumáticamente o iatrogénicamente, también se denomina como uveítis inducida por la lente. La facoanafilaxis es una forma grave de uveítis en la que la lente es el antígeno causante. Las proteínas de la lente están normalmente aisladas por la cápsula de la lente desde antes del nacimiento. Cuando estas proteínas se liberan en el ojo por lesión o cirugía, u ocasionalmente durante el desarrollo de cataratas, se vuelven intensamente antigénicas e incitan una respuesta autoinmune. Si la respuesta es moderada, se ve como una uveítis crónica. Si es de progresión muy rápida, el ojo se pone gravemente inflamado en todos los segmentos. Esta última respuesta se llama facoanafilaxis.

Hay una necesidad continuada para desarrollar compuestos nuevos y eficaces para tratar las enfermedades y trastornos oculares, tales como ojo seco, uveítis y endoftalmitis facoanafiláctica.

Las ciclosporinas son un grupo de oligopéptidos cíclicos no polares con propiedades inmunosupresoras, antiinflamatorias y antiparasitarias. La ciclosporina A es una ciclosporina que se comercializa en una formulación en emulsión oftálmica tópica para el tratamiento del ojo seco bajo el nombre comercial Restasis. La insolubilidad de las ciclosporinas en agua es un problema actual en la formulación de estos compuestos. En un aspecto, la presente invención busca crear derivados de ciclosporina que tengan propiedades de solubilidad en agua mejoradas en comparación con la ciclosporina A mientras que mantengan propiedades útiles para tratar enfermedades oculares.

3 Sumario

Se crean en esta invención composiciones para tratar o prevenir enfermedades oculares que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que: Ak es alquileno; R1 es –NR5R6, en la que R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene desde cuatro hasta seis átomos de anillo, el cual anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido con uno hasta cuatro grupos que pueden iguales o diferentes, seleccionados de alquilo, hidroxilo, amino, N-alquilamino y N,N-dialquilamino; R2 es isobutilo;

R3 es (E)-2-butenilo-1 o n-butilo; R4 es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

4 Descripción detallada

Se crean composiciones para tratar, prevenir o mejorar enfermedades y trastornos oculares en un sujeto que las necesite. En una realización, la presente invención crea compuestos de fórmula general (I), como se define anteriormente, o sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades oculares. Las composiciones se describen en detalle en las secciones a continuación.

4.1 Definiciones

Cuando se refiere a los compuestos y complejos creados en esta invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra forma.

“Ciclosporina” se refiere a cualquier compuesto de ciclosporina conocido para aquellos con experiencia en la técnica,

o un derivado de la misma. Véanse, e. g., los trabajos de Ruegger et al., 1976, Helv. Chim. Acta. 59:1075-92 y Borel et al., 1977, Immunology 32:1017-25. Compuestos ejemplares para uso en los métodos creados en esta invención son los derivados de la ciclosporina. A menos que se indique de otra forma, una ciclosporina descrita en esta invención es una ciclosporina A, y un derivado de ciclosporina descrito en esta invención es un derivado de ciclosporina A.

“Alquilo” se refiere a grupos hidrocarbilo alifático saturado monovalente, que tengan particularmente hasta alrededor de 11 átomos de carbono, más particularmente como un alquilo inferior, desde 1 hasta 8 átomos de carbono, y aún más particularmente, desde 1 hasta 6 átomos de carbono. La cadena hidrocarbonada puede ser o cadena lineal o ramificada. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo, n-octilo, terc-octilo y los similares. La expresión “alquilo inferior” se refiere a grupos alquilo que tienen 1 hasta 6 átomos de carbono.

“Alquileno” se refiere a grupos hidrocarbilo alifático saturado divalente que tengan particularmente hasta alrededor de 11 átomos de carbono, y más particularmente 1 hasta 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), los isómeros de propileno (e. g., –CH2CH2CH2- y –CH(CH3)CH2-) y los similares.

“Amino” se refiere al radical –NH2.

“Hétero”, cuando se use para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto, significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hétero se puede aplicar a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente tal como alquilo, e. g., heteroalquilo, arilo, e. g., heteroarilo, y los similares que tengan desde 1 hasta 5, y especialmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que: Ak es alquileno; R2 es isobutilo; R3 es (E)-2-butenilo-1 o n-butilo; R4 es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular. 2. Un compuesto, sal o solvato para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según la reivindicación 1, en la que R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene desde cinco hasta seis átomos de anillo, el cual anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes. 3. Un compuesto, sal o solvato para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según la reivindicación 1 o 2, en la que Ak es -(CH2)p-, donde p es 1, 2, 3 o 4.

4. Un compuesto, sal o solvato para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en las que R3 es (E)-2-butenilo-1 y R4 es etilo.

5. Un compuesto, sal o solvato para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según una cualquiera 25 de las reivindicaciones 1 a 4, en las que R1 es N-morfolina.

6. Un compuesto, sal o solvato para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según la reivindicación 1, en la que Ak es (CH2)p y p es dos o tres; R1 es –NR5R6; R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene desde cuatro hasta seis átomos de anillo, el cual anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno y 30 oxígeno y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de metilo, hidroxilo y dimetilamino; R2 es isobutilo; R3 es (E)-2-butenilo-1; y R4 es etilo.

7. Un compuesto, sal o solvato para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula general (I) es 3-[2-(azetidin-1-il)etoxi]ciclosporina; 3-[2-(pirrolidin-1il)etoxi]ciclosporina; 3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]ciclosporina; 3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]ciclosporina; 3-[2-(morfolin4-il)etoxi]ciclosporina; 3-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoxi]ciclosporina; 3-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi]ciclosporina; 3{2-[(4-dimetilamino)piperidin-1-il]etoxi}ciclosporina; 3-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi]ciclosporina o 3-[2-(imidazol-1il)etoxi]ciclosporina.

8. Un compuesto, sal o solvato para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en las que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en ojo seco, uveítis y endoftalmitis facoanafiláctica.

9. Un compuesto, sal o solvato para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en las que dicho compuesto, sal o solvato es para ser administrado con un segundo agente eficaz para el tratamiento o prevención de la enfermedad ocular. 10. Un compuesto, sal o solvato para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según la reivindicación 9, en la que el segundo agente es un corticosteroide.

11. Un compuesto, sal o solvato para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según la reivindicación 10, en la que el coricosteroide es succinato sódico de metilprednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, fluorometolona, acetato de fluorometolona, fosfato sódico de dexametasona, hidroximetilprogesterona,

10 rimexolona, budesónida o pivalato de tixocortol.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular.

13. Una composición farmacéutica para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según la reivindicación 12, en la que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en ojo seco, uveítis y endoftalmitis

15 facoanafiláctica.

14. Una composición farmacéutica para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según la reivindicación 12 o 13, que comprende además un segundo agente eficaz para el tratamiento o prevención de la enfermedad ocular.

15. Una composición farmacéutica para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según la 20 reivindicación 14, en la que el segundo agente es un corticosteroide.

16. Una composición farmacéutica para uso para tratar o prevenir una enfermedad ocular, según la reivindicación 15, en la que el coricosteroide es succinato sódico de metilprednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, fluorometolona, acetato de fluorometolona, fosfato sódico de dexametasona, hidroximetilprogesterona, rimexolona, budesónida o pivalato de tixocortol.