BIFENILOS COMO AGENTES PARA LA OBTENCIÓN DE IMÁGENES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.

Compuesto de fórmula general I **Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1 es dimetilamino, R2 es hidrógeno, R3 es 18fluoroalquilo (C1-5), R4 es hidroxilo y X es hidrógeno

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/031466.

Solicitante: THE TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3160 CHESTNUT STREET, SUITE 200 PHILADELPHIA, PENNSYLVANIA 191 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KUNG, HANK F., KUNG, MEI-PING, Zhang,Zhi-Ping.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 6 de Octubre de 2003.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K51/04L8
  • C07C323/25 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada es acíclica y saturada.
  • C07C323/60 C07C 323/00 […] › con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos carboxilo unido a átomos de nitrógeno.
  • C07D231/14 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D231/16 C07D 231/00 […] › Atomos de halógeno o radicales nitro.

Clasificación PCT:

  • A61K51/04 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 51/00 Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo. › Compuestos orgánicos.

Clasificación antigua:

  • A61K51/04 A61K 51/00 […] › Compuestos orgánicos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2370818_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Bifenilos como agentes para la obtención de imágenes en la enfermedad de alzheimer ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos bioactivos novedosos, a una composición de diagnóstico y farmacéutica para la obtención de imágenes de depósitos de amiloide y al uso de los compuestos novedosos. Antecedentes de la técnica La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por disminución 15 cognitiva, pérdida irreversible de la memoria, desorientación y deterioro del lenguaje. El examen postmortem de cortes de cerebro con EA revela abundantes placas seniles (SP) compuestas de péptidos -amiloides (A) y numerosos ovillos neurofibrilares (NFT) formados por filamentos de proteínas tau altamente fosforiladas (para revisiones recientes y citas adicionales véase Ginsberg, S. D., et al., Molecular Pathology of Alzheimers Disease and Related Disorders, en Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer 20 Academic/Plenum, NY (1999), págs. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimers Disease, Alzheimers Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA (1999), págs. 359- 372). La EA familiar (EAF) se produce por múltiples mutaciones en los genes de la proteína precursora A (APP), presenilina 1 (PS 1) y presenilina 2 (PS2) (Ginsberg, S. D., et al., Molecular Pathology of Alzheimers Disease and Related Disorders, en Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of 25 Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), págs. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimers Disease, Alzheimers Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA (1999), págs. 359-372). Aunque los mecanismos exactos subyacentes a la EA no se entienden completamente, todas las mutaciones 30 patogénicas de la EAF estudiadas hasta ahora aumentan la producción de la forma de 42-43 aminoácidos de longitud más amiloidogénica del péptido A. Por tanto, al menos en la EAF, la desregulación de la producción de A parece ser suficiente para inducir una cascada de eventos que conducen a la neurodegeneración. De hecho, la hipótesis de la cascada amiloide sugiere que la formación de agregados de A fibrilar extracelular en el cerebro puede ser un evento fundamental en la patogénesis de la EA (Selkoe, D. J., Biology of B-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of 35 Alzheimers Disease, Alzheimers Disease, Lippincot Williams & Wilkins, Filadelfia, PA (1999), págs. 293-310; Selkoe, D. J., J. Am. Med. Assoc. 283: 1615-1617 (2000); Naslund, J., et al., J. Am. Med. Assoc. 283: 1571-1577 (2000); Golde, T. E., et al., Biochimica et Biophysica Acta 1502: 172-187 (2000)). Actualmente están evaluándose diversos enfoques para tratar de inhibir la producción y reducir la acumulación de A fibrilar en el cerebro como posibles tratamientos para la EA (Skovronsky, D. M. y Lee, V. M., Trends Pharmacol. Sci. 21: 161-163 (2000); Vassar, R., et al., Science 286: 735-741 (1999); Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chem. 41: 6-9 (1998); Moore, C. L., et al., J. Med. Chem. 43: 3434-3442 (2000); Findeis, M. A., Biochimica et Biophysica Acta 1502: 76-84 (2000); Kuner, P., Bohrmann, et al., J. Biol. Chem. 275: 1673-1678 (2000)). Es por tanto de gran interés desarrollar ligandos que se unan específicamente a los agregados de A fibrilar. Puesto que las SP extracelulares son dianas accesibles, estos nuevos ligandos podrían usarse como herramientas de diagnóstico in vivo y como sondas para visualizar la deposición progresiva de A en estudios de amiloidogénesis de la EA en pacientes vivos. Para este fin, se han notificado varios enfoques interesantes para desarrollar ligandos específicos para los agregados de A fibrilar (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3: 351-358 (1996); Han, G., et al., J. Am. Chem. Soc. 118: 4506-4507 50 (1996); Klunk, W. E., et al., Biol. Psychiatry 35: 627 (1994); Klunk, W. E., et al., Neurobiol. Aging 16: 541-548 (1995); Klunk, W. E., et al., Society for Neuroscience Abstract 23: 1638 (1997); Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94-95 (1997); Lorenzo, A. y Yankner, B. A., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91: 12243-12247 (1994); Zhen, W., et al., J. Med. Chem. 42: 2805-2815 (1999)). Un enfoque se basa en crisamina G (CG) altamente conjugada y rojo Congo (CR), y el último se ha usado para tinción fluorescente de las SP y los NFT en cortes 55 de cerebro con EA postmortem (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3: 351-358 (1996); Klunk, W. E., et al., J. Histochem. Cytochem. 37: 1273-1281 (1989)). Se notificó que las constantes de inhibición (Ki) para la unión a agregados de A fibrilar de CR, CG y derivados 3-bromo y 3-yodo de CG son de 2.800, 370, 300 y 250 nM, respectivamente (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94-95 (1997)). Se ha demostrado que estos compuestos se unen selectivamente a agregados de péptidos A (1-40) in vitro así como a depósitos de A fibrilar en 60 cortes de cerebro con EA (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94-95 (1997)).   La amiloidosis es un estado caracterizado por la acumulación de diversas proteínas fibrilares, insolubles en los tejidos de un paciente. Un depósito de amiloide se forma por la agregación de proteínas amiloides, seguido por la combinación adicional de proteínas de amiloide y/o agregados. La formación y acumulación de agregados de péptidos -amiloides 2 (A) en el cerebro son factores críticos en el desarrollo y la progresión de la EA. Los agregados fibrilares de péptidos amiloides, Al-40 y Al-42, son péptidos metabólicos principales derivados de la proteína precursora de amiloide encontrada en las placas seniles y depósitos de amiloide cerebrovasculares en pacientes con EA (Xia, W., et al., J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97: 9299-9304 (2000)). Están buscándose la prevención e inversión de la formación de placas de A como tratamiento para esta enfermedad (Selkoe, D., J. JAMA 283: 1615-1617 (2000); Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chem. 41: 6-9 (1998); Skovronsky, D. M., y Lee, V. M., Trends Pharmacol. Sci. 21: 161-163 (2000)). Además del papel de los depósitos de amiloide en la enfermedad de Alzheimer, se ha demostrado la presencia de depósitos de amiloide en enfermedades tales como fiebre mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, mieloma idiopático, polineuropatía amiloide, cardiomiopatía amiloide, amiloidosis senil sistémica, polineuropatía amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, síndrome de Down, encefalopatía espongiforme ovina, enfermedad de Creutzfeldt- Jacob, Kuru, síndrome de Gerstamnn-Straussler-Scheinker, carcinoma medular de la tiroides, amiloide aislado en la aurícula, amiloide 2-microglobulina en pacientes en diálisis, miositis por cuerpos de inclusión, depósitos de de 2amiloide en enfermedad de desgaste muscular e insulinoma de los islotes de Langerhans en diabetes tipo II. Por tanto, se ha buscado con avidez un método no invasivo, simple para detectar y cuantificar los depósitos de amiloide en un paciente. En la actualidad, la detección de depósitos de amiloide implica el análisis histológico de materiales de biopsia o autopsia. Ambos métodos tienen desventajas. Por ejemplo, una autopsia sólo puede usarse para un diagnóstico postmortem. Los agentes para la obtención de imágenes pueden basarse en dos tipos de isótopos. 99m Tc (T1/2, 6 h; 140 KeV) y 123 I (T1/2, 13 h; 159 KeV) se usan de manera rutinaria para tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), mientras que 11 C (T1/2, 20 min.; 511 KeV) y 18 F (T1/2, 110 min.; 511 KeV) se usan habitualmente para tomografía por emisión de positrones (PET). La obtención de imágenes directa de depósitos de amiloide in vivo es difícil, ya que los depósitos tienen muchas de las mismas propiedades físicas (por ejemplo, densidad y contenido en agua) que los tejidos normales. Los intentos para obtener imágenes de depósitos de amiloide usando resonancia magnética nuclear (RMN) y tomografía asistida por ordenador (TAC) han sido decepcionantes y han detectado depósitos de amiloide sólo en ciertas condiciones favorables. Además, los esfuerzos para marcar los depósitos de amiloide con anticuerpos, proteína P amiloide sérica u otras moléculas sonda han proporcionado cierta selectividad en la periferia de los tejidos, pero han proporcionado una obtención de imágenes pobre del interior de los tejidos. Los posibles ligandos para detectar agregados de A en el cerebro vivo deben cruzar la barrera hematoencefálica 35 intacta. Por tanto la captación en el cerebro puede mejorarse usando ligandos con un tamaño molecular... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R 1 es dimetilamino, R 2 es hidrógeno, R 3 es 18 fluoroalquilo (C1-5), R 4 es hidroxilo y X es hidrógeno. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R 3 es 18 fluorometilo o 18 fluoroetilo. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R 3 es 18 fluoroetilo. 4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3. 5. Composición de diagnóstico para su uso en la obtención de imágenes de depósitos de amiloide, que comprende un compuesto radiomarcado según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3; y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 6. Uso de los compuestos según la reivindicación 1, en la preparación de una composición de diagnóstico para la obtención de imágenes de depósitos de amiloide.

 

Patentes similares o relacionadas:

Proceso industrial para la preparación de la sal de (E)-3-carboxiacrilato de (5S,10S)-10-bencil-16-metil-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-tritia-12-azahenicosan-5-aminio, del 8 de Julio de 2020, de PHARMALEADS: Proceso industrial para la preparación de sal de (E)-3-carboxiacrilato de (5S,10S)-10-bencil-16-metil-11,14,18- trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-tritia-12-azahenicosan-5-aminio […]

Conjugado anticuerpo-enzima, del 6 de Mayo de 2020, de VENTANA MEDICAL SYSTEMS, INC.: Un conjugado que comprende un anticuerpo unido covalentemente a un marcador detectable a través de un conector hidracida-tiol, en el que el conector hidracida-tiol […]

Enlazadores sensibles al pH para suministrar un agente terapéutico, del 8 de Abril de 2020, de GNT Biotech & Medicals Corporation: Un enlazador sensible al pH que tiene la siguiente fórmula (I), **(Ver fórmula)** en donde X es **(Ver fórmula)** -SH, -NH2, Boc-NH-, Fmoc-NH-, -COOH; n […]

Intermedios y procedimientos para sintetizar derivados de calicheamicina, del 11 de Diciembre de 2019, de PFIZER INC.: Un compuesto de Fórmula I**Fórmula** en la que R12 se selecciona de alquilo C1-C8 de cadena lineal y ramificada; cada R10 se selecciona independientemente […]

Compuestos para dirigir la administración de fármacos y potenciar la actividad de ARNip, del 7 de Agosto de 2019, de NITTO DENKO CORPORATION: Compuesto para facilitar la administración de fármacos a una célula diana, que consiste en la estructura (retinoide)m-grupo de unión-(retinoide)n; en el que […]

Compuestos farmacéuticos, del 7 de Agosto de 2019, de Rafael Pharmaceuticals, Inc: Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de 3-arilpropiolonitrilo para marcar con tiol, del 9 de Mayo de 2019, de UNIVERSITE DE STRASBOURG: Procedimiento para la preparación de un compuesto marcado que comprende un resto tiol, que comprende poner en contacto un compuesto que comprende […]

Procedimiento de preparación de acroleína a partir de glicerol o de glicerina, del 5 de Marzo de 2019, de ADISSEO FRANCE S.A.S.: Procedimiento de preparación de acroleína a partir de glicerol, o de glicerina, caracterizado por que se realiza la deshidratación del glicerol o glicerina en presencia de un […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .