BIFENILOS COMO AGENTES PARA LA OBTENCIÓN DE IMÁGENES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.

Bifenilos como agentes para la obtención de imágenes en la enfermedad de alzheimer ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos bioactivos novedosos, a una composición de diagnóstico y farmacéutica para la obtención de imágenes de depósitos de amiloide y al uso de los compuestos novedosos. Antecedentes de la técnica La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por disminución 15 cognitiva, pérdida irreversible de la memoria, desorientación y deterioro del lenguaje. El examen postmortem de cortes de cerebro con EA revela abundantes placas seniles (SP) compuestas de péptidos -amiloides (A) y numerosos ovillos neurofibrilares (NFT) formados por filamentos de proteínas tau altamente fosforiladas (para revisiones recientes y citas adicionales véase Ginsberg, S. D., et al., Molecular Pathology of Alzheimers Disease and Related Disorders, en Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer 20 Academic/Plenum, NY (1999), págs. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimers Disease, Alzheimers Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA (1999), págs. 359- 372). La EA familiar (EAF) se produce por múltiples mutaciones en los genes de la proteína precursora A (APP), presenilina 1 (PS 1) y presenilina 2 (PS2) (Ginsberg, S. D., et al., Molecular Pathology of Alzheimers Disease and Related Disorders, en Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of 25 Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), págs. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimers Disease, Alzheimers Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA (1999), págs. 359-372). Aunque los mecanismos exactos subyacentes a la EA no se entienden completamente, todas las mutaciones 30 patogénicas de la EAF estudiadas hasta ahora aumentan la producción de la forma de 42-43 aminoácidos de longitud más amiloidogénica del péptido A. Por tanto, al menos en la EAF, la desregulación de la producción de A parece ser suficiente para inducir una cascada de eventos que conducen a la neurodegeneración. De hecho, la hipótesis de la cascada amiloide sugiere que la formación de agregados de A fibrilar extracelular en el cerebro puede ser un evento fundamental en la patogénesis de la EA (Selkoe, D. J., Biology of B-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of 35 Alzheimers Disease, Alzheimers Disease, Lippincot Williams & Wilkins, Filadelfia, PA (1999), págs. 293-310; Selkoe, D. J., J. Am. Med. Assoc. 283: 1615-1617 (2000); Naslund, J., et al., J. Am. Med. Assoc. 283: 1571-1577 (2000); Golde, T. E., et al., Biochimica et Biophysica Acta 1502: 172-187 (2000)). Actualmente están evaluándose diversos enfoques para tratar de inhibir la producción y reducir la acumulación de A fibrilar en el cerebro como posibles tratamientos para la EA (Skovronsky, D. M. y Lee, V. M., Trends Pharmacol. Sci. 21: 161-163 (2000); Vassar, R., et al., Science 286: 735-741 (1999); Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chem. 41: 6-9 (1998); Moore, C. L., et al., J. Med. Chem. 43: 3434-3442 (2000); Findeis, M. A., Biochimica et Biophysica Acta 1502: 76-84 (2000); Kuner, P., Bohrmann, et al., J. Biol. Chem. 275: 1673-1678 (2000)). Es por tanto de gran interés desarrollar ligandos que se unan específicamente a los agregados de A fibrilar. Puesto que las SP extracelulares son dianas accesibles, estos nuevos ligandos podrían usarse como herramientas de diagnóstico in vivo y como sondas para visualizar la deposición progresiva de A en estudios de amiloidogénesis de la EA en pacientes vivos. Para este fin, se han notificado varios enfoques interesantes para desarrollar ligandos específicos para los agregados de A fibrilar (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3: 351-358 (1996); Han, G., et al., J. Am. Chem. Soc. 118: 4506-4507 50 (1996); Klunk, W. E., et al., Biol. Psychiatry 35: 627 (1994); Klunk, W. E., et al., Neurobiol. Aging 16: 541-548 (1995); Klunk, W. E., et al., Society for Neuroscience Abstract 23: 1638 (1997); Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94-95 (1997); Lorenzo, A. y Yankner, B. A., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91: 12243-12247 (1994); Zhen, W., et al., J. Med. Chem. 42: 2805-2815 (1999)). Un enfoque se basa en crisamina G (CG) altamente conjugada y rojo Congo (CR), y el último se ha usado para tinción fluorescente de las SP y los NFT en cortes 55 de cerebro con EA postmortem (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3: 351-358 (1996); Klunk, W. E., et al., J. Histochem. Cytochem. 37: 1273-1281 (1989)). Se notificó que las constantes de inhibición (Ki) para la unión a agregados de A fibrilar de CR, CG y derivados 3-bromo y 3-yodo de CG son de 2.800, 370, 300 y 250 nM, respectivamente (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94-95 (1997)). Se ha demostrado que estos compuestos se unen selectivamente a agregados de péptidos A (1-40) in vitro así como a depósitos de A fibrilar en 60 cortes de cerebro con EA (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94-95 (1997)).   La amiloidosis es un estado caracterizado por la acumulación de diversas proteínas fibrilares, insolubles en los tejidos de un paciente. Un depósito de amiloide se forma por la agregación de proteínas amiloides, seguido por la combinación adicional de proteínas de amiloide y/o agregados. La formación y acumulación de agregados de péptidos -amiloides 2 (A) en el cerebro son factores críticos en el desarrollo y la progresión de la EA. Los agregados fibrilares de péptidos amiloides, Al-40 y Al-42, son péptidos metabólicos principales derivados de la proteína precursora de amiloide encontrada en las placas seniles y depósitos de amiloide cerebrovasculares en pacientes con EA (Xia, W., et al., J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97: 9299-9304 (2000)). Están buscándose la prevención e inversión de la formación de placas de A como tratamiento para esta enfermedad (Selkoe, D., J. JAMA 283: 1615-1617 (2000); Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chem. 41: 6-9 (1998); Skovronsky, D. M., y Lee, V. M., Trends Pharmacol. Sci. 21: 161-163 (2000)). Además del papel de los depósitos de amiloide en la enfermedad de Alzheimer, se ha demostrado la presencia de depósitos de amiloide en enfermedades tales como fiebre mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, mieloma idiopático, polineuropatía amiloide, cardiomiopatía amiloide, amiloidosis senil sistémica, polineuropatía amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, síndrome de Down, encefalopatía espongiforme ovina, enfermedad de Creutzfeldt- Jacob, Kuru, síndrome de Gerstamnn-Straussler-Scheinker, carcinoma medular de la tiroides, amiloide aislado en la aurícula, amiloide 2-microglobulina en pacientes en diálisis, miositis por cuerpos de inclusión, depósitos de de 2amiloide en enfermedad de desgaste muscular e insulinoma de los islotes de Langerhans en diabetes tipo II. Por tanto, se ha buscado con avidez un método no invasivo, simple para detectar y cuantificar los depósitos de amiloide en un paciente. En la actualidad, la detección de depósitos de amiloide implica el análisis histológico de materiales de biopsia o autopsia. Ambos métodos tienen desventajas. Por ejemplo, una autopsia sólo puede usarse para un diagnóstico postmortem. Los agentes para la obtención de imágenes pueden basarse en dos tipos de isótopos. 99m Tc (T1/2, 6 h; 140 KeV) y 123 I (T1/2, 13 h; 159 KeV) se usan de manera rutinaria para tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), mientras que 11 C (T1/2, 20 min.; 511 KeV) y 18 F (T1/2, 110 min.; 511 KeV) se usan habitualmente para tomografía por emisión de positrones (PET). La obtención de imágenes directa de depósitos de amiloide in vivo es difícil, ya que los depósitos tienen muchas de las mismas propiedades físicas (por ejemplo, densidad y contenido en agua) que los tejidos normales. Los intentos para obtener imágenes de depósitos de amiloide usando resonancia magnética nuclear (RMN) y tomografía asistida por ordenador (TAC) han sido decepcionantes y han detectado depósitos de amiloide sólo en ciertas condiciones favorables. Además, los esfuerzos para marcar los depósitos de amiloide con anticuerpos, proteína P amiloide sérica u otras moléculas sonda han proporcionado cierta selectividad en la periferia de los tejidos, pero han proporcionado una obtención de imágenes pobre del interior de los tejidos. Los posibles ligandos para detectar agregados de A en el cerebro vivo deben cruzar la barrera hematoencefálica 35 intacta. Por tanto la captación en el cerebro puede mejorarse usando ligandos con un tamaño molecular... [Seguir leyendo]

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R 1 es dimetilamino, R 2 es hidrógeno, R 3 es 18 fluoroalquilo (C1-5), R 4 es hidroxilo y X es hidrógeno. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R 3 es 18 fluorometilo o 18 fluoroetilo. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R 3 es 18 fluoroetilo. 4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3. 5. Composición de diagnóstico para su uso en la obtención de imágenes de depósitos de amiloide, que comprende un compuesto radiomarcado según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3; y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 6. Uso de los compuestos según la reivindicación 1, en la preparación de una composición de diagnóstico para la obtención de imágenes de depósitos de amiloide.