PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE BETAMIMÉTICOS.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de betamiméticos de Fórmula 1, en la cual n significa 1 o 2; O HN O OH OH R 1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4 u O-alquilo-C1-4; H N R 2 significa hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4 u O-alquilo-C1-4; R 3 significa hidrógeno, alquilo-C1-4, OH, halógeno, O-alquilo-C1-4, O-alquilen-C1-4- COOH, O-alquilen-C1-4- COO-alquilo-C1-4. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) se conocen del estado de la técnica. A modo de ejemplo, se hace remisión en este sentido a la revelación del documento US 4.460.581, que propone betamiméticos para la terapia de las más diversas enfermedades. El documento WO2005/111005 se considera como estado de la técnica conocido más próximo. Es por ello misión de la presente invención poner a disposición un procedimiento para la preparación de betamiméticos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula 1, O HN O OH H N OH 1 en la cual n R significa 1 ó 2; 1 R significa hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4 u O-alquilo-C1-4; 2 R significa hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4 u O-alquilo-C1-4; 3 significa hidrógeno, alquilo-C1-4, OH, halógeno, O-alquilo-C1-4, O-alquilen-C1-4- COOH, O-alquilen-C1-4- COO-alquilo-C1-4. caracterizado porque un compuesto de Fórmula 1a, O HN O O O-PG 1a en donde PG representa un grupo protector, se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula 1b, N H 2 n R 2 2 R 1 n n R 2 R 2 R 3 1b R 1 R 1 R 3 R 3 1   en donde R 1 , R 2 , R 3 y n tienen el significado mencionado anteriormente, en un disolvente orgánico, para formar un compuesto de Fórmula 1c, O O OH H R HN N 1 O-PG 1c en donde R 1 , R 2 , R 3 , n y PG tienen el significado mencionado anteriormente y a partir de este se obtiene el compuesto de Fórmula 1 mediante la separación del grupo protector PG. Se prefiere el procedimiento anterior para la preparación de los compuestos de Fórmula 1, en donde n significa 1 ó 2; R 1 significa hidrógeno, halógeno o alquilo-C1-4; R 2 significa hidrógeno, halógeno o alquilo-C1-4; R 3 significa hidrógeno, alquilo-C1-4, OH, halógeno, O-alquilo-C1-4, O-alquilen-C1-4-COOH u O-alquilen-C1-4-COO-alquilo-C1-4. Se prefiere el procedimiento anterior para la preparación de los compuestos de Fórmula 1, en donde n significa 1 ó 2; R 1 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo; R 2 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo; R 3 significa hidrógeno, alquilo-C1-4-, OH, flúor, cloro, bromo, O-alquilo-C1-4, O-alquilen-C1-4-COOH, O-alquilen-C1-4-COO-alquilo-C1-4. Se prefiere el procedimiento anterior para la preparación de los compuestos de Fórmula 1, en donde n significa 1 ó 2; R 1 significa hidrógeno, metilo o etilo; R 2 significa hidrógeno, metilo o etilo; R 3 significa hidrógeno, metilo, etilo, OH, metoxi, etoxi, O-CH2-COOH, O-CH2-COO-metilo u O-CH2-COO-etilo. Se prefiere el procedimiento anterior para la preparación de los compuestos de Fórmula 1, en donde n significa 1 ó 2; R 1 significa hidrógeno o metilo; R 2 significa hidrógeno o metilo; R 3 significa metilo, OH, metoxi, O-CH2-COOH o O-CH2-COO-etilo. En el procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula 1a reacciona en tolueno con un compuesto de Fórmula 1b. El compuesto de la Fórmula 1b puede estar presente, en este caso, como base. Para ello, se extrae la correspondiente sal (por ejemplo, hidrocloruro) con un exceso de una base fuerte (lejía de sosa, lejía de potasa, etc.) en un disolvente orgánico, con preferencia tolueno. En relación con el compuesto 1a empleado, se utilizaron preferentemente de acuerdo con la invención, al menos cantidades estequiométricas del compuesto 1b. Eventualmente, el compuesto 1b también se puede utilizar en exceso, por ejemplo, de hasta 3 equivalentes, preferentemente de hasta 2,5 equivalentes, se prefiere especialmente de aproximadamente 1 a 2, eventualmente de 1 a 1,5 equivalentes, en relación con el compuesto 1a utilizado. La reacción tiene lugar preferentemente a temperatura elevada, preferentemente a una temperatura de más de 40°C, especialmente preferida una temperatura superior a 50°C. Preferentemente, la mezcla de la reacción se calienta hasta la temperatura de ebullición del disolvente empleado. A esta temperatura, la reacción se lleva a cabo entonces en un período de 3 a 9 horas, con preferencia 4-7, con preferencia de aproximadamente 6 horas. Después de terminada la reacción, se añade acetato de metilo y se filtra la solución resultante. El material filtrado se calienta hasta 50 ºC y se acidifica preferentemente con un ácido mineral, en particular con ácido clorhídrico y después de un periodo desde aproximadamente 10 minutos hasta 12 horas, preferentemente 20 minutos hasta 6 horas, especialmente preferido desde 30 minutos hasta 3 horas, el producto se separa por filtración. Al añadir ácido, se puede inocular con cristales del compuesto 1c, por ejemplo, después de la adición de aprox. 5% del ácido que se emplea. La separación del grupo protector PG del compuesto de la fórmula 1c, tiene lugar preferentemente mediante la hidrogenación en un disolvente adecuado. Como disolventes adecuados, se toman en consideración los disolventes orgánicos, preferentemente disolventes orgánicos polares, los disolventes especialmente preferidos se escogen 3 n R 2 R 3   entre el grupo consistente en tetrahidrofurano, distintos ésteres-C3-8- y alcoholes-C1-8. De acuerdo con la invención, se prefieren para el uso como disolventes el tetrahidrofurano, el etanol y el metanol, correspondiéndole una especial importancia al etanol y al metanol. Para la hidrogenación se prefiere utilizar en el procedimiento de acuerdo con la invención, catalizadores en presencia de hidrógeno. Los catalizadores preferidos son catalizadores de metales de transición adecuados, preferentemente catalizadores de metales de transición heterogéneos, se prefieren especialmente los catalizadores que contienen paladio, especialmente una mezcla de paladio-carbono. La hidrogenación tiene lugar preferentemente en presencia de un exceso de hidrógeno. Este se prepara de acuerdo con la invención, mediante una presión de hidrógeno de 1 bar a 10 bar, preferentemente entre 2 y 7 bar, especialmente preferida entre 2,5 y 4,5 bar. Con preferencia, la hidrogenación se realiza a 60 °C. Después de que finalice la reacción, el catalizador se retira preferentemente por filtración. Luego se diluye la solución con alcohol isopropílico (IPA) y se recristaliza el producto. En este caso, se concentra con preferencia la solución parcialmente y el producto se cristaliza por enfriamiento de la solución. Se prefiere de acuerdo con la invención un procedimiento en el cual el compuesto de Fórmula 1a se prepara mediante la reacción de un compuesto de Fórmula 2a, O HN O O-PG en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 y R 4 significa halógeno, preferentemente bromo o cloro. En el procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula 2a reacciona en un disolvente adecuado, con cloruro de (-)-DIP (diisopinocanfeilcloroborano). Como disolvente adecuado se toman en consideración preferentemente los disolventes orgánicos. Los disolventes preferidos se escogen entre el grupo compuesto por éter dietílico, terc-butil-metiléter, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, tolueno y dioxano. Se prefieren especialmente de acuerdo con la invención, como disolventes para uso el terc-butil-metiléter, el tetrahidrofurano y el dioxano, teniendo especial importancia el dioxano y el tetrahidrofurano. El cloruro de (-)-DIP se puede emplear en forma pura o en forma de solución, preferentemente en un disolvente inerte, orgánico, especialmente preferido es un disolvente alifático, especialmente pentano, hexano, heptano u octano, en especial heptano. La adición del cloruro de (-)-DIP tiene lugar a temperatura reducida en el medio de reacción, preferentemente la temperatura se encuentra por debajo de 0°C, especialmente preferido por debajo de -10°C, especialmente la adición tiene lugar de -20 a -40°C. La adición del cloruro de (-)-DIP tiene lugar durante un periodo de 10 min a 6 horas, preferentemente de 30 min a 4 horas, especialmente preferido de 1 a 3 horas. La adición tiene lugar preferentemente en un periodo de tiempo de 70 a 110 min. En relación con el compuesto 2a utilizado, se pueden utilizar de acuerdo con la invención, al menos cantidades estequiométricas de cloruro de (-)-DIP. Eventualmente, también se puede utilizar el cloruro de (-)-DIP en exceso, por ejemplo, de hasta 3 equivalentes, preferentemente de 2,5 equivalentes, especialmente preferido de aproximadamente 1,5 a 2,5 equivalentes, en especial en aproximadamente 1,8 equivalentes, en relación con el compuesto 2a empleado. Una... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1, O HN O OH H N en la cual OH n R significa 1 ó 2; 1 R significa hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4 u O-alquilo-C1-4; 2 R significa hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4 u O-alquilo-C1-4; 3 significa hidrógeno, alquilo-C1-4, OH, halógeno, O-alquilo-C1-4, O-alquilen-C1-4- COOH, O-alquilen-C1-4- COO-alquilo-C1-4. caracterizado porque un compuesto de Fórmula 1a, O HN O O O-PG 1a en donde PG representa un grupo protector, se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula 1b, N H 2 n R 2 1b en la que R 1 , R 2 , R 3 y n tienen el significado mencionado con anterioridad, en tolueno en un período de 3-9 horas para dar un compuesto de la fórmula 1c, O O OH H R HN N 1 O-PG 1c en donde R 1 , R 2 , R 3 , n y PG tienen el significado mencionado anteriormente y a partir de éste se obtiene el compuesto de Fórmula 1 mediante la separación del grupo protector PG. 2. Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que n significa 1 ó 2; R 1 significa hidrógeno, halógeno o alquilo-C1-4; R 2 significa hidrógeno, halógeno o alquilo-C1-4; R 3 significa hidrógeno, alquilo-C1-4, OH, halógeno, O-alquilo-C1-4, O-alquilen-C1-4-COOH u O-alquilen-C1-4-COO-alquilo-C1-4. 3. Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que n significa 1 ó 2; R 1 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo; R 2 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo; R 3 significa hidrógeno, alquilo-C1-4, OH, flúor, cloro, bromo, O-alquilo-C1-4, O-alquilen-C1-4-COOH, O-alquilen-C1-4-COO-alquilo-C1-4. 4. Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que n significa 1 ó 2; R 1 significa hidrógeno, metilo o etilo; R 1 n n R 2 R 3 R 2 R 1 R 3 R 3 1   R 2 significa hidrógeno, metilo o etilo; R 3 significa hidrógeno, metilo, etilo, OH, metoxi, etoxi, O-CH2-COOH, O-CH2-COO-metilo u O-CH2-COO-etilo. 5. Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que n significa 1 ó 2; R 1 significa hidrógeno o metilo; R 2 significa hidrógeno o metilo; R 3 significa hidrógeno, metilo, OH, metoxi, O-CH2-COOH o O-CH2-COO-etilo. 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de Fórmula 1a se prepara mediante reacción de un compuesto de Fórmula 2a, O HN O O O-PG en la que PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 y R 4 significa halógeno, en presencia de una solución de diisopinocanfenilcloroborano/heptano. 11 R 4 2a