BENCENOSULFONATO DE (1S,5S)-3-(5,6-DICLOROPIRIDIN-3-IL)-3,6-DIAZABICICLO [3.2.0] HEPTANO.
Bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.
2.0]heptano cristalino demostrando al menos un pico característico en el modelo de difracción de rayos X de polvo, a valores de 2 theta de 8'8 ± 0'2, 11'8, 13'7, 15'1, 17'2, 18'5, 18'9, 20'6, 24'4, 24'7, y 27'4 ± 0'2
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/024464.
Solicitante: ABBOTT LABORATORIES.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: CHAD 0377/AP6A-1 100 ABBOTT PARK ROAD ABBOTT PARK IL 60064-3500 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: BRETING,JEFFREY,M, MELLICAN,SEAN,M, ZHANG,GEOFF,G, WILLCOX,DAVID,R, WAYNE,GREG,S.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 8 de Julio de 2005.
Fecha Concesión Europea: 8 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
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Fragmento de la descripción:
Campo Técnico [0001] La invención tiene que ver con la sal bencenosulfonato de
º (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano en estado amorfo o en estado cristalino, y con procesos para preparar la sal.
Antecedentes de la Invención [0002] (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano es
ºº un nuevo compuesto que demuestra utilidad para tratar el dolor y trastornos asociados con el receptor nicotínico de acetilcolina (nAchR). [0003] El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano tiene la misma utilidad y tiene propiedades fisicoquímicas inesperadas, tales como alta cristalinidad, baja higroscopicidad,
ºº alta estabilidad química, y se cree que existe como forma de cristal único. [0004] WO 01/81347 describe compuestos diazabicíclicos y su uso para controlar la transmisión sináptica química en mamíferos. [0005] El (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano y su uso para tratar el dolor y otros trastornos asociados con el receptor
ºº nicotínico de acetilcolina están descritos en WO 2004/106342.
Breve Descripción de los Dibujos [0006] La Figura 1 es la isoterma de adsorción y desorción del bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6
ºº diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 2 es la isoterma de adsorción y desorción del acetato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano.
La Figura 3 es la isoterma de adsorción y desorción del citrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano.
ºº La Figura 4 es la isoterma de adsorción y desorción del maleato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 5 es la isoterma de adsorción y desorción del metanosulfonato
de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 6 es la isoterma de adsorción y desorción del 4
ºº metilbencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6
diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 7 es la isoterma de adsorción y desorción del sulfato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 8 es la isoterma de adsorción y desorción del (1S,5S)-3-(5,6
º dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano.
La Figura 9 es el difractograma de rayos X de polvo de bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo.
La Figura 9A es el termograma por calorimetría de barrido diferencial del
ºº bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano.
La Figura 10 es el difractograma de rayos X de polvo de bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino, como se determinó a partir de los datos
ºº del cristal de celda única.
La Figura 10A muestra los termogramas por calorimetría de barrido diferencial del bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino cuando se calentó a 1ºC, 2ºC, 5ºC y 10ºC.
ºº Sumario de la Invención [0007] La presente invención se refiere a la sal bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano en estado amorfo o en estado cristalino. [0008] En otra forma de realización, la presente invención se refiere al
ºº bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino, con picos característicos en el modelo de difracción de rayos X de polvo, Figura 10, a valores de 2 theta de 8'8 ± 0'2, 11'8, 13'7, 15'1, 17'2, 18'5, 18'9, 20'6, 24'4, 24'7, y 27'4 ± 0'2. [0009] En otra forma de realización, la presente invención se refiere al
ºº bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino sustancialmente puro, con picos característicos en el modelo de difracción de rayos X de polvo, Figura 10, a valores de 2 theta de 8'8 ± 0'2, 11'8, 13'7, 15'1, 17'2, 18'5, 18'9, 20'6, 24'4, 24'7, y 27'4 ± 0'2.
ºº [0010] En otra forma de realización, la presente invención se refiere al
bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo, Figura 9. [0011] En otra forma de realización, la presente invención se refiere al bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6
º diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo sustancialmente puro. [0012] En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un proceso para preparar bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino. [0013] En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un
ºº proceso para preparar bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo.
Descripción Detallada de la Invención [0014] Se condujo un cribado de polimorfos, con base termodinámica,
ºº con bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino. La sal bencenosulfonato fue suspendida en diferentes disolventes, incluyendo agua, etanol, acetonitrilo, metanol, N,Ndimetilformamida, acetato de etilo, 1,4-dioxano, cloroformo, piridina, nitrometano, PEG 400 y agua/metanol al 50/50 v/v. Después de tres meses, no
ºº se detectaron nuevas formas cristalinas. Por contraste, se descubrieron múltiples polimorfos para las sales sulfato, (L)-tartrato, y 4metilbencenosulfonato. En particular, se aislaron/caracterizaron tres únicas formas cristalinas para la sal 4-metilbencenosulfonato, frente a solamente una para la sal bencenosulfonato. Esta diferencia entre las sales bencenosulfonato
ºº y 4-metilbencenosulfonato es inesperada, considerando las similitudes estructurales de los dos ácidos. La carencia de formas físicas diferentes es una ventaja para las operaciones de tratamiento químico y físico. Esto fue inesperado considerando que la mayoría de los sólidos orgánicos exhiben polimorfismo o pseudopolimorfismo tal como, por ejemplo, solvatos, hidratos, y
ºº formas desolvatadas. [0015] El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino es una sal superior a las otras sales de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, basado en propiedades fisicoquímicas tales como la alta cristalinidad de la sal cristalina,
ºº la baja higroscopicidad, la alta estabilidad química, y no tiene polimorfismos
conocidos. No se esperaba esto considerando que otras sales mostraron propiedades desfavorables relacionadas con la cristalinidad, la higroscopicidad, la estabilidad y el polimorfismo. [0016] El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6
º diazabiciclo[3.2.0]heptano existe como sólido amorfo, mostrado en la Figura 9,
o como sólido cristalino caracterizado por el modelo de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 10. Se han determinado los parámetros cristalográficos de la celda unitaria del bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, teniendo los parámetros
ºº siguientes: a es 8'4 Å; b es 12'5 Å; y c es 16'9 Å, o más exactamente, donde a es 8'391(1) Å; b es 12'488(2) Å; y c es 16'949(2) Å. Para proporcionar un volumen de la celda de 1.775 Å3, o más exactamente 1.775'9(3) Å3, en donde a, b, y c son cada uno una longitud representativa de la red cristalina. La sal cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico P212121.
ºº [0017] Se comprende que el sólido cristalino de bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano pueda ser identificado por los picos característicos en su modelo de difracción de rayos X de polvo. Un especializado en la técnica de la química analítica sería capaz de identificar fácilmente el sólido cristalino de bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6
ºº dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano mediante tan sólo un pico característico en el modelo de difracción de rayos X de polvo. [0018] El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino experimenta la descomposición iniciada fundiendo a 225ºC. En la Figura 10A se muestra la descomposición/fusión del
ºº bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino. [0019] El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino demostró menor higroscopicidad con respecto a otras sales tales como el acetato, citrato, maleato, metanosulfonato,
ºº 4-metilbencenosulfonato y sulfato,...
Reivindicaciones:
1. Bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6
º diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino demostrando al menos un pico característico en el modelo de difracción de rayos X de polvo, a valores de 2 theta de 8'8 ± 0'2, 11'8, 13'7, 15'1, 17'2, 18'5, 18'9, 20'6, 24'4, 24'7, y 27'4 ± 0'2.
ºº 2. Bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino teniendo los parámetros de la celda unitaria, en donde a es 8'4 Å; b es 12'5 Å; y c es 16'9 Å.
3. Bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6
ºº diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino.
4. Bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino teniendo una pureza mayor del 90%.
ºº 5. El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino de la reivindicación 4, teniendo una pureza mayor del 95%.
6. El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6
ºº diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino de la reivindicación 4, teniendo una pureza mayor del 97%.
7. El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino de la reivindicación 4, teniendo una pureza
ºº mayor del 99%.
8. Bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo.
ºº 9. Un proceso para preparar bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6ºº dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, comprendiendo el tratar (1R,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato de terc-butilo con ácido bencenosulfónico. º 10. Un proceso para preparar bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, comprendiendo el hacer reaccionar (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano con ácido bencenosulfónico.
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