BENCENOSULFONATO DE (1S,5S)-3-(5,6-DICLOROPIRIDIN-3-IL)-3,6-DIAZABICICLO [3.2.0] HEPTANO.

Bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.

2.0]heptano cristalino demostrando al menos un pico característico en el modelo de difracción de rayos X de polvo, a valores de 2 theta de 8'8 ± 0'2, 11'8, 13'7, 15'1, 17'2, 18'5, 18'9, 20'6, 24'4, 24'7, y 27'4 ± 0'2

Campo Técnico [0001] La invención tiene que ver con la sal bencenosulfonato de

º (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano en estado amorfo o en estado cristalino, y con procesos para preparar la sal.

Antecedentes de la Invención [0002] (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano es

ºº un nuevo compuesto que demuestra utilidad para tratar el dolor y trastornos asociados con el receptor nicotínico de acetilcolina (nAchR). [0003] El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano tiene la misma utilidad y tiene propiedades fisicoquímicas inesperadas, tales como alta cristalinidad, baja higroscopicidad,

ºº alta estabilidad química, y se cree que existe como forma de cristal único. [0004] WO 01/81347 describe compuestos diazabicíclicos y su uso para controlar la transmisión sináptica química en mamíferos. [0005] El (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano y su uso para tratar el dolor y otros trastornos asociados con el receptor

ºº nicotínico de acetilcolina están descritos en WO 2004/106342.

Breve Descripción de los Dibujos [0006] La Figura 1 es la isoterma de adsorción y desorción del bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6

ºº diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 2 es la isoterma de adsorción y desorción del acetato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano.

La Figura 3 es la isoterma de adsorción y desorción del citrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano.

ºº La Figura 4 es la isoterma de adsorción y desorción del maleato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 5 es la isoterma de adsorción y desorción del metanosulfonato

de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 6 es la isoterma de adsorción y desorción del 4

ºº metilbencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6

diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 7 es la isoterma de adsorción y desorción del sulfato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 8 es la isoterma de adsorción y desorción del (1S,5S)-3-(5,6

º dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano.

La Figura 9 es el difractograma de rayos X de polvo de bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo.

La Figura 9A es el termograma por calorimetría de barrido diferencial del

ºº bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano.

La Figura 10 es el difractograma de rayos X de polvo de bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino, como se determinó a partir de los datos

ºº del cristal de celda única.

La Figura 10A muestra los termogramas por calorimetría de barrido diferencial del bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino cuando se calentó a 1ºC, 2ºC, 5ºC y 10ºC.

ºº Sumario de la Invención [0007] La presente invención se refiere a la sal bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano en estado amorfo o en estado cristalino. [0008] En otra forma de realización, la presente invención se refiere al

ºº bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino, con picos característicos en el modelo de difracción de rayos X de polvo, Figura 10, a valores de 2 theta de 8'8 ± 0'2, 11'8, 13'7, 15'1, 17'2, 18'5, 18'9, 20'6, 24'4, 24'7, y 27'4 ± 0'2. [0009] En otra forma de realización, la presente invención se refiere al

ºº bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino sustancialmente puro, con picos característicos en el modelo de difracción de rayos X de polvo, Figura 10, a valores de 2 theta de 8'8 ± 0'2, 11'8, 13'7, 15'1, 17'2, 18'5, 18'9, 20'6, 24'4, 24'7, y 27'4 ± 0'2.

ºº [0010] En otra forma de realización, la presente invención se refiere al

bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo, Figura 9. [0011] En otra forma de realización, la presente invención se refiere al bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6

º diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo sustancialmente puro. [0012] En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un proceso para preparar bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino. [0013] En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un

ºº proceso para preparar bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo.

Descripción Detallada de la Invención [0014] Se condujo un cribado de polimorfos, con base termodinámica,

ºº con bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino. La sal bencenosulfonato fue suspendida en diferentes disolventes, incluyendo agua, etanol, acetonitrilo, metanol, N,Ndimetilformamida, acetato de etilo, 1,4-dioxano, cloroformo, piridina, nitrometano, PEG 400 y agua/metanol al 50/50 v/v. Después de tres meses, no

ºº se detectaron nuevas formas cristalinas. Por contraste, se descubrieron múltiples polimorfos para las sales sulfato, (L)-tartrato, y 4metilbencenosulfonato. En particular, se aislaron/caracterizaron tres únicas formas cristalinas para la sal 4-metilbencenosulfonato, frente a solamente una para la sal bencenosulfonato. Esta diferencia entre las sales bencenosulfonato

ºº y 4-metilbencenosulfonato es inesperada, considerando las similitudes estructurales de los dos ácidos. La carencia de formas físicas diferentes es una ventaja para las operaciones de tratamiento químico y físico. Esto fue inesperado considerando que la mayoría de los sólidos orgánicos exhiben polimorfismo o pseudopolimorfismo tal como, por ejemplo, solvatos, hidratos, y

ºº formas desolvatadas. [0015] El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino es una sal superior a las otras sales de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, basado en propiedades fisicoquímicas tales como la alta cristalinidad de la sal cristalina,

ºº la baja higroscopicidad, la alta estabilidad química, y no tiene polimorfismos

conocidos. No se esperaba esto considerando que otras sales mostraron propiedades desfavorables relacionadas con la cristalinidad, la higroscopicidad, la estabilidad y el polimorfismo. [0016] El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6

º diazabiciclo[3.2.0]heptano existe como sólido amorfo, mostrado en la Figura 9,

o como sólido cristalino caracterizado por el modelo de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 10. Se han determinado los parámetros cristalográficos de la celda unitaria del bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, teniendo los parámetros

ºº siguientes: a es 8'4 Å; b es 12'5 Å; y c es 16'9 Å, o más exactamente, donde a es 8'391(1) Å; b es 12'488(2) Å; y c es 16'949(2) Å. Para proporcionar un volumen de la celda de 1.775 Å3, o más exactamente 1.775'9(3) Å3, en donde a, b, y c son cada uno una longitud representativa de la red cristalina. La sal cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico P212121.

ºº [0017] Se comprende que el sólido cristalino de bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano pueda ser identificado por los picos característicos en su modelo de difracción de rayos X de polvo. Un especializado en la técnica de la química analítica sería capaz de identificar fácilmente el sólido cristalino de bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6

ºº dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano mediante tan sólo un pico característico en el modelo de difracción de rayos X de polvo. [0018] El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino experimenta la descomposición iniciada fundiendo a 225ºC. En la Figura 10A se muestra la descomposición/fusión del

ºº bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino. [0019] El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino demostró menor higroscopicidad con respecto a otras sales tales como el acetato, citrato, maleato, metanosulfonato,

ºº 4-metilbencenosulfonato y sulfato,...

1. Bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6

º diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino demostrando al menos un pico característico en el modelo de difracción de rayos X de polvo, a valores de 2 theta de 8'8 ± 0'2, 11'8, 13'7, 15'1, 17'2, 18'5, 18'9, 20'6, 24'4, 24'7, y 27'4 ± 0'2.

ºº 2. Bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino teniendo los parámetros de la celda unitaria, en donde a es 8'4 Å; b es 12'5 Å; y c es 16'9 Å.

3. Bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6

ºº diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino.

4. Bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino teniendo una pureza mayor del 90%.

ºº 5. El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino de la reivindicación 4, teniendo una pureza mayor del 95%.

6. El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6

ºº diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino de la reivindicación 4, teniendo una pureza mayor del 97%.

7. El bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano cristalino de la reivindicación 4, teniendo una pureza

ºº mayor del 99%.

8. Bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano amorfo.

ºº 9. Un proceso para preparar bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6ºº dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, comprendiendo el tratar (1R,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato de terc-butilo con ácido bencenosulfónico. º 10. Un proceso para preparar bencenosulfonato de (1S,5S)-3-(5,6dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, comprendiendo el hacer reaccionar (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano con ácido bencenosulfónico.