Un compuesto de formula (IB): **Fórmula** o sales farmaceuticamente aceptables del mismo,

en la que: R1 es T-R' o es -Si(R')3; cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente halogeno, -CN, -NO2 o V-R'; x es 1, 2 o 3; en cada aparicion, R5 es independientemente halogeno, -CN, -NO2 o U-R', en el que al menos un R5 es distinto de H; cada uno de T, V y U es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno-C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena estan opcionalmente e independientemente sustituidas con -NR'-, -S-, -O- -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, - NR'CO2-, -SO2NR'-, - NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, - NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- o -POR'-; y en cada aparicion, R es independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifatico-C1-C6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillos biciclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre; o dos apariciones de R se toman junto con el atomo o atomos a los que estan unidas para formar un anillo monociclico o biciclico, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre, con la condicion de que: a) si R2, R3 y R4 son simultaneamente H, entonces R1 no sea Si(R')3; y b) si R1, R2 y R4 son simultaneamente H entonces R3 no sea fenilo o fenilo sustituido con O-fenilo o N(Me)2

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores de proteína quinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y procedimientos para usar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.

Antecedentes de la invención

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto ayudada en gran medida en años recientes por un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de estudio exhaustivo es la de proteína quinasas.

Las proteína quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una diversidad de procedimientos de transducción de señal dentro de la célula (Véase, Hardie, G. y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Se cree que las proteína quinasas han evolucionado a partir de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico de 250-300 aminoácidos similar. Las quinasas pueden categorizarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína tirosina, proteínaserina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que generalmente corresponden a cada una de estas familias de quinasa (Véase, por ejemplo Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton y col., Science 1991, 253, 407-414; Hiles y col., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y col., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos y col., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).

En general, las proteína quinasas median la señalización intracelular efectuando una transferencia de fosforilo de un nucleósido trifosfato a un aceptor proteico que está implicado en una ruta de señalización. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores de activación/inactivación moleculares que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos acontecimientos de fosforilación se accionan en última instancia en respuesta a una diversidad de estímulos extracelulares y de otro tipo. Los ejemplos de tales estímulos incluyen señales de tensión química y ambiental (por ejemplo, choque osmótico, choque de calor, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y citocinas de H2O2 (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral α (TNF-α)) y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de glucosa, control de síntesis proteica y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por acontecimientos mediados por proteína quinasa como se ha descrito anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neruodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. En consecuencia, ha habido un esfuerzo sustancial en química médica para encontrar inhibidores de proteína quinasa que sean eficaces como agentes terapéuticos.

Las Janus quinasas (JAK) son una familia de tirosina quinasas que consisten en JAK1, Jack2, JAK3 y TYK2. Las JAK desempeñan un papel crítico en la señalización de citocinas. Los sustratos corriente abajo de la familia de quinasas JAK incluyen el transductor de señal y activador de proteínas de transcripción (STAT). La señalización de JAK/STAT se ha implicado en la mediación de muchas respuestas inmunes anómalas tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple así como en tumores malignos sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas. La intervención farmacéutica en la ruta de JAK/STAT se ha revisado [Frank Mol. Med. 5, 432-456 (1999) & Seidel, y col, Oncogene 19, 2645-2656 (2000)].

JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan de forma ubicua, mientras que JAK3 se expresa predominantemente en células hematopoyéticas. JAK3 se une exclusivamente al receptor de citosina común cadena gamma (γc) y se activa por IL2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. La proliferación y supervivencia de mastocitos murinos inducida por IL-4 e IL-9 se ha mostrado, de hecho, que es dependiente de la señalización con JAK3 y γc [Suzuki y col, Blood 96, 2172-2180 (2000)].

El entrecruzamiento de los receptores de inmunoglobulina de alta afinidad (Ig) E de mastocitos sensibilizados conduce a una liberación de mediadores proinflamatorios, incluyendo varias citocinas vasoactivas dando como resultado reacciones alérgicas agudas o de hipersensibilidad inmediata (tipo I) [Gordon y col, Nature 346, 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328, 257-265 (1993)]. Se ha establecido un papel crucial para JAK3 en respuestas de mastocitos mediadas por receptor de IgE in vitro e in vivo [Malaviya, y col, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257, 807-813 (1999)]. Además, también se ha indicado la prevención de reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo anafilaxis, mediadas por activación de mastocitos a través de la inhibición de JAK3 [Malaviya y col, J. Biol. Chem. 274, 27028-27038 (1999)]. La dirección de mastocitos con inhibidores de JAK3 moduló la desgranulación de mastocitos in vitro y evitó reacciones anafilácticas mediadas por antígeno/receptor de IgE in vivo.

Un estudio reciente describió la dirección exitosa de JAK3 para supresión inmune y aceptación de aloinjerto. El estudio demostró una supervivencia dependiente de dosis de aloinjerto de corazón de Búfalo en receptores Wistar Furth tras administración de inhibidores de JAK3 lo que indica la posibilidad de regular respuestas inmunes no deseadas en enfermedad de injerto contra huésped [Kirken, Transpl. Proc. 33, 3268-3270 (2001)].

Se ha implicado la fosforilación de STAT mediada por IL-4 como el mecanismo implicado en etapas tempranas y tardías de artritis reumatoide (AR). La regulación positiva de citocinas proinflamatorias en membrana sinovial y fluido sinovial con AR es una característica de la enfermedad. Se ha demostrado que la activación mediada por IL-4 de la ruta IL-4/STAT está mediada a través de las Janus quinasas (JAK 1 y 3) y que las quinasas JAK asociadas con IL-4 se expresan en la membrana sinovial de AR [Muller-Ladner, y col, J. Immunol. 164, 3894-3901 (2000)].

La esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS) es un trastorno neurodegenerativo letal que afecta aproximadamente al 10 % de pacientes con ALS. Las tasas de supervivencia de ratones con FALS se aumentaron tras el tratamiento con un inhibidor específico de JAK3. Eso sugirió que JAK3 desempeña un papel en FALS [Trieu, y col, Biochem. Biophys. Res. Commun. 267, 22-25 (2000)].

Las proteínas transductoras de señal y activadoras de transcripción (STAT) se activan por, entre otros, las quinasas de la familia JAK. Los resultados de un estudio reciente sugieren la posibilidad de intervención en la ruta de señalización de JAK/STAT dirigiendo quinasas de la familia JAK con inhibidores específicos para el tratamiento de leucemia [Sudbeck, y col, Clin. Cancer Res. 5, 1569-1582 (1999)]. Se mostró que compuestos específicos de JAK3 inhiben el crecimiento clonogénico de las líneas celulares que expresan JAK3 DAUDI, RAMOS, LC1; 19, NALM-6, MOLT-3 y HL-60.

En modelos animales, las proteínas de fusión TEL/JAK2 han inducido trastornos mieloproliferativos y en líneas celulares hematopoyéticas, la introducción de TEIJJAK2 dio como resultado la activación de STAT1, STAT3, STAT5, y crecimiento independiente de citocinas [Schwaller, y col, EMBO J.17, 5321-5333 (1998)].

La inhibición de JAK 3 y TYK2 anuló la fosforilación de tirosina de STAT3 e inhibió el crecimiento celular de micosis fungoide, una forma de linfoma de linfocitos T cutánea. Estos resultados implicaron a las quinasas de la familia JAK en la ruta de JAK/STAT activada de forma constitutiva que está presente en micosis fungoide [Nielsen, y col, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 94, 6764-6769 (1997)]. De... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (IB):

**(Ver fórmula)**

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R1 es T-R' o es -Si(R')3; cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente halógeno, -CN, -NO2 o V-R'; xes 1, 2 ó 3; en cada aparición, R5 es independientemente halógeno, -CN, -NO2 o U-R', en el que al menos un R5 es distinto de H; cada uno de T, V y U es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno-C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcionalmente e independientemente sustituidas con -NR'-, -S-, -O--CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR'-; y en cada aparición, R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático-C1-C6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que:

a) si R2, R3 y R4 son simultáneamente H, entonces R1 no sea Si(R')3; y b) si R1, R2 y R4 son simultáneamente H entonces R3 no sea fenilo o fenilo sustituido con O-fenilo o N(Me)2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

a) R1 es T-R', en el que T es un enlace o es una cadena de alquilideno-C1-C6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno están opcionalmente e independientemente sustituidas con -O-, -S-, -NR'-, OCO-, -COO-, -SO2-o -CO-, y R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros; o b) R1 es -Si(R')3, R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 o un anillo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, alquilo-C1-C4, -COR', -SO2R' o -Si(R')3.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ptoluenosulfonilo (Ts), t-butildimetilsililo (TBS), triisopropilsililo (TIPS) o trietilsililo (TES).

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno, R', halógeno, -CN, -NO2, -N (R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R' o NR'CO(CH2)2R', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR'(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, O(CH2)2OR', -O(CH2)3OR', -O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2 o -O(CH2)4N(R')2.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente -Cl, -Br, -F, -CN, COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, SO2NH2, -SO2N(Me)2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo-C1-C4, alquiloxi-C1-C4, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que:

a) cada uno de R2, R3 y R4 es hidrógeno; b) uno de R2, R3 o R4 es hidrógeno; c) dos de R2, R3 o R4 es hidrógeno; d) R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 es halógeno, -CN, -NO2 o V-R'; e) R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; f) R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 es un anillo opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o g) R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo o oxadiazolilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R2, R3 y R4 está opcionalmente sustituido con z apariciones de R6, en el que z es 0-5 y R6 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o Z-R", en el que Z es un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R" se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que z es 0, 1, 2 ó 3, y en cada aparición, R6 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, -CN, -NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", NR"COR", -NR"CO, -OR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", -O(CH2)3OR", -O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" o NR"(CH2)4OR".

10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que z es 1, 2 ó 3 y en cada aparición, R6 es independientemente -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2, -CH2OH, alquilo-C1-C6, -O(alquilo-C1-C6), -CH2O(alquilo-C1-C6), -CO(alquilo-C1-C6), COO(alquilo-C1-C6), -NHSO2(alquilo-C1-C6), -SO2NH2, -CONH2, -CON(alquilo-C1-C6), -SO2(alquilo-C1-C6), SO2fenilo, fenilo, bencilo, -N(alquilo-C1-C6)2 o -S(alquilo-C1-C6), en el que cada uno de los grupos fenilo, bencilo y alquilo-C1-C6 está opcional e independientemente sustituido, y en el que cada uno de grupos alquilo-C1-C6 anteriores es lineal, ramificado o cíclico.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que en cada aparición, R5 es independientemente hidrógeno, R', CH2R', halógeno, CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', -O(CH2)3OR', -O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' o -NR'(CH2)4OR'.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos en una aparición, R5 es -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)N(R')2 o -NR'(CHz)2N(R')2.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos en una aparición, R5 es -OR'.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos en una aparición, R5 es -NR'COR', -NR'COCH2R' o NR'CO(CH2)2R'.

15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos en una aparición, R5 es un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 05 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1 ó 2, y en cada aparición, R5 es independientemente

halógeno, R', -CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R', -CH2NR'SO2R', (CH2)2NR'SO2R', -NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, (CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', (CH2)2OR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' o -(CH2)2NR'COR'.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R5 es -CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 o R'.

18. El compuesto de la reivindicación 16, en el que en cada aparición, R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONH2, -CON(alquilo-C1-C4), -SO2NH2, SO2N(alquilo-C1-C4), -NH2, -N(alquilo-C1-C4), -OH, -O(alquilo-C1-C4), -CH2OH, -CH2O(alquilo-C1-C4) o un anillo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, en el que 0-3 átomos de carbono en el anillo está opcionalmente reemplazado por oxígeno, azufre o nitrógeno.

19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 está opcionalmente sustituido con y apariciones de R7, en el que y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en el que W es un enlace o una cadena de alquilideno-C1-C6 opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático-C1-C6, opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R" se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tienen 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que y es 0, 1, 2 ó 3, y en cada aparición, R7 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, -CN, -NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", NR"COR", -NR"CO-OR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, O(CH2)2OR", -O(CH2)3OR", -O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R"), -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" o NR"(CH2)4OR".

21. El compuesto de la reivindicación 19, en el que y es 1, 2 ó 3 y en cada aparición, R7 es independientemente -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2, -CH2OH, alquilo-C1-C6, -O(alquilo-C1-C6), -CH2O(alquilo-C1-C6), -CO(alquilo-C1-C6), COO(alquilo-C1-C6), -NHSO2(alquilo-C1-C6), -SO2NH2, -CONH2, -CON(alquilo-C1-C6), -SO2(C1-C6alquil), -SO2fenilo, fenilo, bencilo, -N(alquilo-C1-C6)2 o -S(alquilo-C1-C6), en el que cada uno de los grupos fenilo, bencilo y alquilo-C1-C6 está opcional e independientemente sustituido y en el que cada uno de los grupos alquilo-C1-C6 anteriores es lineal, ramificado o cíclico.

22. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos en una aparición, R5 es -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', NR'COCH2R' o -NR'CO(CH2)2R'; y R' es un grupo alifático-C1-C6 o un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R' se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que en cada aparición, R' está opcionalmente sustituido con y apariciones de k7, en el que y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en el que W es un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R" se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

23. El compuesto de la reivindicación 22, en el que R' es hidrógeno, alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7 o es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7.

24. El compuesto de la reivindicación 22, en el que R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7 o es un anillo seleccionado entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en los que y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en el que W es un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"5 , -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 010 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R" se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos

seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es -N(R')2 y las dos apariciones de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidas para formar un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros, en el que el anillo se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

en los que y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en el que W es un enlace o una cadena de alquilideno-C1-C6, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en 10 cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R" se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

26. Un compuesto que es:

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R2 y R4 está seleccionado independientemente entre H, -Cl, -Br, -F, -CN, -COOH, -COOR', -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -NHR', -OR', -SR', O(CH2)2OCH3, -CONH2, -CONHR', -CON (R')2, -OH, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHR', -CH2N(R')2, -C(R')2N(R')2, NHCOCH3, -N(R')COR', -SO2NH2, -SO2N(Me)2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático-C1C6, alquiloxi-C1-C6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que cada uno de R2 y R4 es hidrógeno.

29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 está seleccionado entre hidrógeno, alquilo-C1-C4, COR', -SO2R' o -Si(R')3.

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que R1 es hidrógeno.

31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 está seleccionado entre H, -Cl, -Br, -F, -CN, COOH, -COOMe, -NH2, -N (R')2, -NO2, -OR', -CON(R')2, -COOR', -OH, -SR', -C(R')2OR', -N(R')COR', -N(R')C(O)OR', -SO2NH2, -SO2N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático-C1-C4, alquiloxi-C1-C4 o -C≡Califático-C1-C4.

32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que R3 está seleccionado entre H, -Cl, -Br, -CN, -COOH, -COOMe, -CONHR', -CON(Me)2, -CH2OH, -NO2, -NH2 o un alifático-C1-C4 opcionalmente sustituido.

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R3 está seleccionado entre -Cl, -Br, -CN o un alifático-C1-C4 opcionalmente sustituido.

34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R3 es -Cl.

35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 está seleccionado entre -Cl, -Br, -CN o un alifático-C1-C4 opcionalmente sustituido.

36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R3 es H, -OR', -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CON(R')2 o -COOMe.

37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R3 es -OR', -NR'C(O)R' o -NR'C(O)OR'.

38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 está seleccionado entre H, -OR', -NR'C (O)R', -NR'C(O)OR', CON(R')2 o -COOMe.

39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en cada aparición, R5 está seleccionado independientemente entre R', -CH2R', halógeno, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', COOR', -NR'COR', -NR'COR8R', -NR'CO-OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'R8N(R')2, -OR8OR', -OR8N(R')2, NR'CH(R9)R', -NR'CH(R9)C(O)OR', -N(R')R8R', -N(R')R8R', -N(R')R8N(R')2, -N(R')R8OR', -NR'CH(R)9R', NR'CH2C(O)N(R')2 o -NR'CH(R9)C(O)N(R')2, en los que R8 es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y R9 es un alifático C1-C6 opcionalmente sustituido.

40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que en cada aparición, R3 está seleccionado independientemente entre R', -CH2R', halógeno, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', -O(CH2)3OR', -O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OR9)R', -NR'CH(CH2CH2OR9)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'CH(CF3)R', -NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR', -NR'(CH2)4OR', NR'CH(CH2CH3)R', -NR'CH2C(O)N(R')2, -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(C(CH3)3)C(O)N(R')2, NR'CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OR9)C(O)N(R')2 o -NR'CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R')2.

**(Ver fórmula)**

41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que al menos en una aparición, R5 está seleccionado independientemente entre -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2OMe)R', NR'CH(CH2OEt)R', -NR'CH(CH2OCF3)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OMe)R', -NR'CH(CH2CH2OEt)R', -NR'CH(CH2CH2OCF3)R', NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OH)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OMe)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OEt)C(O)N(R')2 o -NR'CH(CH2OCF3)C(O)N(R')2, en los que R' es un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.

42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que al menos en una de dichas apariciones, R5 está seleccionado entre -NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' o -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR', en el que R1 es un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.

43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que al menos en una aparición, R5 está seleccionado independientemente entre -NHR', -NH(CH2)R', -NH(CH2)2R', -NHCH(CH3)R', -NHCH2C(O)NHR', NHCH(CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' o NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR', en el que R' es un fenilo opcionalmente sustituido.

44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que al menos en una de dichas apariciones, R5 es NHCH(CH3)R', en el que R' es fenilo opcionalmente sustituido.

45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que al menos en una aparición, R5 es H, halógeno, CH3, -CF3, -COOH, -COOMe o -OR', en el que R' es alifático C1-C4.

46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que x es 2 ó 3 y al menos en una aparición, R5 es -F.

47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R5 está seleccionado entre -NHR', -NH(CH2)R', -NH(CH2)2R', -NHCH(CH3)R', -NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR', NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' o NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR', en el que R' es un fenilo opcionalmente sustituido.

48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R5 está seleccionado entre -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2OMe)R', -NR'CH(CH2OEt)R', -NR'CH(CH2OCF3)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R, NR'CH(CH2CH2OMe)R', -NR'CH(CH2CH2OEt)R', -NR'CH(CH2CH2OCF3)R', -NR'CH(CH3)C(O)OR', NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R)2, -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, NR'CH(CH2OH)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OMe)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OEt)C(O)N(R')2 o NR'CH(CH2OCF3)C(O)N(R')2, en el que R' es un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.

49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R' está seleccionado entre hidrógeno, un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con y apariciones de R7, o R' es un anillo seleccionado entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o dos apariciones de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico heterocíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros seleccionado entre:

**(Ver fórmula)**

en los que y es 0,1,2 ó 3 y en cada aparición, R7 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, -CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", -O(CH2)3OR", 5 o(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)aN(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" o -NR"(CH2)4OR", y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados 10 independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R" se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados

15 independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

50. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que x es 2 ó 3 y al menos dos R5 en miembros de anillo adyacentes son R1, y en el que dichos dos R5 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

20 51. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 50, en el que dicho compuesto tiene la fórmula I-B-vii o I-B-viii:

**(Ver fórmula)**

en los que y es 0, 1, 2 ó 3 y en cada aparición, R7 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, -CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", -O(CH2)3OR", 5 O(CH2)aOR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" o -NR"(CH2)4OR", y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados 10 independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R" se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados

15 independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

52. Un compuesto seleccionado entre:

53. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 26 ó 52 y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

54. La composición de la reivindicación 53, que comprende adicionalmente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un tratamiento para la Enfermedad de Alzheimer, un

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

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**(Ver fórmula)**

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**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

40

45

tratamiento para la Enfermedad de Parkinson, un agente para tratar Esclerosis Múltiple (EM), un tratamiento para asma, un agente para tratar esquizofrenia, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar enfermedades destructoras del hueso, un agente para tratar enfermedades del hígado, un agente para tratar un trastorno de la sangre o un agente para tratar un trastorno inmunodeficiente.

55. Un procedimiento in vitro para inhibir la actividad de JAK-3, ROCK o Aurora quinasa en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con:

a) una composición de acuerdo con la reivindicación 53; o

b) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

56. Una composición de acuerdo con la reivindicación 53 o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como un medicamento para tratar o aliviar una enfermedad o trastorno seleccionado de respuestas inmunes tales como reacciones de hipersensibilidad de tipo I o alérgicas o asma; enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica o esclerosis múltiple; trastornos neurodegenerativos o tumores malignos sólidos o hematológicos.

57. El uso de la reivindicación 56, que comprende la etapa adicional de administrar a dicho paciente una agente terapéutico adicional.

58. El uso de la reivindicación 56, en el que la enfermedad es una enfermedad autoinmune y es rechazo de trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica o esclerosis múltiple.

59. El uso de la reivindicación 56, en el que la enfermedad es hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, parto prematuro, cáncer, disfunción eréctil, arteriosclerosis, espasmo (vasoespasmo cerebral y vasoespasmo coronario), retinopatía (por ejemplo glaucoma), trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes, SIDA, osteoporosis, hipertrofia miocárdica, lesión inducida por reperfusión/isquemia o disfunción endotelial.

60. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 53 o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir la gravedad de una enfermedad o trastorno seleccionado de enfermedad cardiaca, diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades inflamatorias, hipertensión, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades destructoras de hueso, osteoporosis, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades mediadas inmunológicamente, enfermedades virales, hiperplasia, reperfusión/isquemia en apoplejía, ataques al corazón, hipoxia de órganos, agregación de plaquetas inducida por trombina, leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer, isquemia hepática, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones inmunes patológicas que implican activación de linfocitos T y trastornos neurodegenerativos que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una composición de acuerdo con la reivindicación 53 o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

61. El uso de acuerdo con la reivindicación 60, en el que dicho cáncer está seleccionado entre melanoma, linfoma, neuroblastoma, leucemia o un cáncer seleccionado de colon, mama, pulmón, riñón, ovario, endometrio, pancreático, renal, del sistema nervioso central, cervical, de próstata o cáncer del tracto gástrico, CML, AML, APL, leucemia linfocítica aguda (ALL), mastocitosis o tumor del estroma gastrointestinal (GIST).

62. El compuesto de la reivindicación 1 en el que:

cadaunode R2 y R4es H; R3 es independientemente hidrógeno o halógeno; y al menos en una aparición, R5 es -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R',-NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)N(R')2 o -NR'(CH2)2N(R')2.

63. El compuesto de la reivindicación 62, en el que x = 1 ó 2 al menos en una aparición, R5 es -N(R')2.