ARILAMIDAS SUSTITUIDAS POR TIAZOL U OXAZOL.

La presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X y más en particular a antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3 que pueden utilizarse para el tratamiento del dolor, de las enfermedades, estados patológicos y trastornos genitourinarios, gastrointestinales y respiratorios. La vejiga de la orina realiza dos funciones fisiológicas importantes: el almacenado y el vaciado de la orina. Estos procesos implican dos pasos importantes: (1) la vejiga se va llenando progresivamente, hasta que la tensión en sus paredes supera el valor umbral; y (2) surge un reflejo nervioso, llamado reflejo de micción, que vacía la vejiga o, si esto no se realiza, provoca por lo menos un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo de la micción es un reflejo autónomo de la médula espinal, puede también inhibirse o mediarse en centros del cerebro o de la corteza cerebral. Las purinas, que actúan a través de receptores extracelulares de purina, intervienen en ello, dado que desempeñan un gran número de roles fisiológicos y patológicos (véase Burnstock, Drug Dev. Res. 28, 195-206, 1993). El ATP y en menor grado la adenosina pueden estimular las terminaciones nerviosas sensoras, provocando un dolor intenso y un aumento acusado de las descargas nerviosas sensoras. En base a su estructura molecular, a sus mecanismos de transducción y a la caracterización farmacológica, los receptores del ATP se han clasificado dentro de dos grupos principales, los receptores de purina P2Y y P2X. El grupo de purinorreceptores P2Y está formado por receptores asociados a la proteína G, mientras que los purinorreceptores de P2X son un grupo de canales catiónicos controlados por el ATP. Se sabe que los receptores purinérgicos, en particular los receptores de P2X, forman homomultímeros o heteromultímeros. Hasta el presente se han clonado los cDNA de varios subtipos de receptores de P2X, incluidos seis receptores homoméricos: P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; y P2X7; y tres receptores heteroméricos: P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5 (véase, p.ej. Chen y col., Nature 377, 428-431, 1995; Lewis y col., Nature 377, 432-435, 1995; y Burnstock, Neuropharmacol. 36, 1127-1139, 1997). Se ha descrito también la estructura y el mapeo cromosómico de la subunidad de receptor de P2X3 genómico de ratón (Souslova y col., Gene 195, 101-111, 1997). Es necesaria la co-expresión in vitro de las subunidades de receptores de P2X2 y P2X3 para producir corrientes controladas por el ATP provistas de las propiedades observadas en algunas neuronas sensoras (Lewis y col., Nature 377, 432-435, 1995). Se han encontrado subunidades de receptores de P2X en aferentes del urotelio de la vejiga de roedores y de humanos. Existen datos que sugieren que el ATP puede liberarse en las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria o de otros órganos huecos como resultado de la distensión (Burnstock, J. Anatomy 194, 335-342, 1999; y Ferguson y col., J. Physiol. 505, 503-511, 1997). El ATP liberado de esta manera puede desempeñar un papel en el acarreo de información hasta las neuronas sensoras ubicadas en los componentes subepiteliales, p.ej. la lámina suburotelial propia (Namasivayam y col., BJU Intl. 84, 854-860, 1999). Se han estudiado los receptores de P2X en un gran número de neuronas, incluidas las neuronas sensoras, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas y centrales (Zhong y col., Br. J. Pharmacol. 125, 771-781, 1998). La US 2005/0009900 describe derivados de benzamida para la inhibición de recetores de P2X7. Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan en la neurotransmisión aferente desde la vejiga y que los moduladores de los receptores de P2X son potencialmente útiles para el tratamiento de trastornos de la vejiga y otros trastornos y estados patológicos del tracto genitourinario. Los conocimientos más recientes sugieren también que el ATP endógeno y los receptores purinérgicos desempeñan un papel en las respuestas nociceptivas en los ratones (Tsuda y col., Br. J. Pharmacol. 128, 1497-1504, 1999). Se ha observado que la activación de los receptores de P2X inducida por el ATP en los terminales nerviosos de ganglios radiculares dorsales de la médula espinal estimula la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave que interviene en la señalización nociceptiva (Gu y MacDermott, Nature 389, 749-753, 1997). Se han identificado receptores de P2X3 en neuronas nociceptivas de la pulpa dental (Cook y col., Nature 387, 505-508, 1997). El ATP liberado en células dañadas puede provocar, pues, dolor mediante la activación de los receptores que contienen P2X3 y/o P2X2/3 en los terminales nerviosos sensores nociceptivos. Esto es consistente con la inducción de dolor mediante el ATP aplicado por vía intradérmica en el modelo base de ampolla humana (Bleehen, Br. J. Pharmacol. 62, 573-577, 1978). Se ha observado en modelos animales que los antagonistas de P2X son analgésicos (Driessen y Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 350, 618-625, 1994). Estos datos sugieren que la P2X2 y la P2X3 intervienen en la nocicepción y que los moduladores de los receptores de la P2X son potencialmente útiles como analgésicos. Otros investigadores han demostrado que los receptores de P2X3 se expresan en el colon humano y se expresan en niveles más elevados en un colon inflamado que en un colon normal (Yiangou y col., Neurogastroenterol. Mot. 13, 365-69, 2001). Otros investigadores han observado la intervención del receptor de P2X3 en la detección de la distensión o de la presión intraluminal del intestino y del inicio de las contracciones reflejas (Bian y col., J. Physiol. 551.1, 309-22, 2003) y la han relacionado con la colitis (G. Wynn y col., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 287, G647-57, 2004). Inge Brouns y col. (Am. J. Respir. Cell. Molec. Biol. 23, 52-61, 2000) han encontrado que los receptores de P2X3 se expresan en cuerpos neuroepiteliales pulmonares (NEB), relacionando al receptor con la transmisión de dolor en el 2 pulmón. En fechas más recientes, otros investigadores han observado la intervención de receptores de P2X2 y P2X3 en la pO2 de los NEB pulmonares (Rong y col., J. Neurosci. 23(36), 11315-21, 2003). Existe, pues, demanda de compuestos que actúen como moduladores de receptores de P2X, incluidos los antagonistas de receptores de P2X3 y P2X2/3, así como demanda de métodos de tratamiento de enfermedades, estados patológicos y trastornos mediados por los receptores de P2X3 y/o P2X2/3. La presente invención satisface estas y otras demandas. La invención proporciona compuestos de la fórmula I: R 1 R o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R 1 es un grupo de la fórmula A o fórmula B; ES 2 367 455 T3 R 2 6 3 O R R X R a N A; X B; a b b R R R N en las que: X es -S- u -O-; y R a y R b con independencia entre sí son hidrógeno; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6; haloalquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; hetero-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; aminocarbonilo; (alcoxi C1-6)carbonilo; o ciano; o R a y R b junto con el átomo, al que están unidos, pueden formar un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido; R 2 es fenilo opcionalmente sustituido; piridinilo opcionalmente sustituido; pirimidinilo opcionalmente sustituido; piridazinilo opcionalmente sustituido; o tiofenilo opcionalmente sustituido; R 3 es hidrógeno; alquilo C1-6; hetero-alquilo C1-6; o ciano; R 4 es hidrógeno; alquilo C1-6; o hetero-alquilo C1-6; o R 3 y R 4 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico C3-6; R 5 es alquilo C1-6; hetero-alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; N-(alquil C1-6)amino; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; cicloalquilo C3-7; arilo; heteroarilo; heterociclilo; (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-6; aril-alquilo C1-6; heteroaril-alquilo C1-6; heterociclil-alquilo C1-6; heterocicliloxi; ariloxi-alquilo C1-6; -(CR c R d )m-C(O)-R 8 en el que: m es 0 ó 1; R c y R d con independencia entre sí son hidrógeno; o alquilo C1-6; y R 8 es hidrógeno; alquilo C1-6; hetero-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; arilo; heteroarilo; heterociclilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-6; aril-alquilo C1-6; heteroaril-alquilo C1-6; heterociclil-alquilo C1-6; cicloalquiloxi C3-7; ariloxi; heteroariloxi; heterocicliloxi; cicloalquiloxi C3-7-alquilo C1-6; ariloxi-alquilo C1-6; heteroariloxi-alquilo C1-6; heterocicliloxi-alquilo C1-6; o -NR 9 R 10 , en el que: R 9 es hidrógeno; o alquilo C1-6; y R 10 es hidrógeno; alquilo C1-6; hetero-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; arilo; heteroarilo; heterociclilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-6; aril-alquilo C1-6; heteroaril-alquilo C1-6; o heterociclil-alquilo C1-6; o R 4 y R 5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico C3-6, que está opcionalmente sustituido por hidroxi; o R 4 y R 5 junto con el átomo al que están... 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O 2 R 5 R 6 R 1 3 R R X R a N A; X B; a b b R R R N en las que: X es -S- u -O-; y R a y R b con independencia entre sí son hidrógeno; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6; haloalquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; hetero-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; aminocarbonilo; (alcoxi C1-6)carbonilo; o ciano; o R a y R b junto con el átomo, al que están unidos, pueden formar un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido; R 2 es fenilo opcionalmente sustituido; piridinilo opcionalmente sustituido; pirimidinilo opcionalmente sustituido; piridazinilo opcionalmente sustituido; o tiofenilo opcionalmente sustituido; R 3 es hidrógeno; alquilo C1-6; hetero-alquilo C1-6; o ciano; R 4 es hidrógeno; alquilo C1-6; o hetero-alquilo C1-6; o R 3 y R 4 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico C3-6; R 5 es alquilo C1-6; hetero-alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; N-(alquil C1-6)amino; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; cicloalquilo C3-7; arilo; heteroarilo; heterociclilo; (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-6; aril-alquilo C1-6; heteroaril-alquilo C1-6; heterociclil-alquilo C1-6; heterocicliloxi; ariloxi-alquilo C1-6; -(CR c R d )m-C(O)-R 8 en el que: m es 0 ó 1; R c y R d con independencia entre sí son hidrógeno; o alquilo C1-6; y R 8 es hidrógeno; alquilo C1-6; hetero-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; arilo; heteroarilo; heterociclilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-6; aril-alquilo C1-6; heteroaril-alquilo C1-6; heterociclil-alquilo C1-6; cicloalquiloxi C3-7; ariloxi; heteroariloxi; heterocicliloxi; cicloalquiloxi C3-7-alquilo C1-6; ariloxi-alquilo C1-6; heteroariloxi-alquilo C1-6; heterocicliloxi-alquilo C1-6; o -NR 9 R 10 , en el que: R 9 es hidrógeno; o alquilo C1-6; y R 10 es hidrógeno; alquilo C1-6; hetero-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; arilo; heteroarilo; heterociclilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-6; aril-alquilo C1-6; heteroaril-alquilo C1-6; o heterociclil-alquilo C1-6; o R 4 y R 5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico C3-6, que está opcionalmente sustituido por hidroxi; o R 4 y R 5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico C4-6 que contienen uno o dos heteroátomos elegidos con independencia entre sí entre O, N y S; o R 3 , R 4 y R 5 junto con el átomo al que están unidos forman un heteroarilo de seis eslabones que tiene uno dos átomos de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido por halógeno, amino o alquilo C1-6; y es alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; halógeno; haloalquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; o ciano. R 6 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 2 es fenilo sustituido en la posición 4 por metilo o halógeno y opcionalmente sustituido en la posición 2 por halógeno o R 2 es piridin-2-ilo sustituido por metilo o halógeno en la posición 5. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 6 es hidrógeno. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 3 es hidrógeno. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 4 es hidrógeno o metilo. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 1 es un grupo de la fórmula A. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es S. ES 2 367 455 T3 N H 4 R I ES 2 367 455 T3 8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de R a y R b es hidrógeno y el otro es alquilo C1-6. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 5 es alquiloxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; heteroarilo o heterociclil-alquilo C1-6. 10. Una composición farmacéutica que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1. 11. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso en un método para tratar una enfermedad del tracto urinario, 10 elegida entre: una reducción de la capacidad de la vejiga; micción frecuente; incontinencia apremiante; incontinencia por estrés; hiperreactividad de la vejiga; hipertrofia benigna de próstata; prostatitis; hiperreflexia de detrusor; frecuencia urinaria; nocturia; urgencia urinaria; vejiga hiperactiva; hipersensibilidad pélvica; uretritis; prostatitis; síndrome de dolor pélvico; prostatodinia; cistitis; o hipersensibilidad de vejiga idiopática; o una enfermedad asociada con el dolor elegida entre: dolor inflamatorio; dolor quirúrgico; dolor visceral; dolor dental; dolor premenstrual; dolor 15 central; dolor debido a quemaduras; migraña o neuralgia migrañosa periódica; lesiones nerviosas; neuritis; neuralgias; intoxicaciones; lesiones isquémicas; cistitis intersticial; dolor canceroso; infección vírica, parasitaria o bacteriana; lesión postraumática; o dolor asociado con el síndrome del intestino irritable; o un trastorno respiratorio, elegido entre: un trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD), asma o broncoespasmo, dicho método consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de reivindicación 1. 12. El uso de un compuesto definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad del tracto urinario, un estado patológico doloroso o un trastorno respiratorio. 46