ARIL Y HETEROARIL DERIVADOS DE 2,2'-BIPIRROLES Y PROCEDIMIENTO DE PREPARACION.

La presente invención se refiere a 2,2''-bipirroles de fórmula general 1,

y a un procedimiento para su obtención que comprende el empleo de un pirrol estannil sustituido. La invención se refiere asimismo al empleo de los 2,2''-bipirroles de fórmula general 1, como intermedios de síntesis en la obtención de porficenos sustituidos 2

Aril y heteroaril derivados de 2,2'-bipirroles y procedimiento de preparación.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a 2,2'-bipirroles de fórmula general 1, y a un procedimiento para su obtención. La invención se refiere asimismo al empleo de los 2,2'-bipirroles de fórmula general 1, como intermedios de síntesis en la obtención de porficenos 2 sustituidos.

Estado de la técnica

Los 2,2'-bipirroles son sistemas heterocíclicos que se encuentran en productos naturales de gran importancia como la vitamina B₁₂ y la prodigiosina. Además de los sistemas naturales, los 2,2'-bipirroles juegan un papel clave en el desarrollo de nuevos materiales (polímeros conductores como el polipirrol) y los porfirinoides sintéticos como las safirinas (V. J. Bauer, D. R. Clive, D. Dolphin, J. B. Paine III, F. L. Harris, M. M. King, J. Loder, S.-W. C Wang, R. B. Woodward, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6429-6436) y los ciclopirroles (D. Seidel, V. Lynch, J. L. Sessler, Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 1422). Entre esta clase de compuestos hay que destacar el porficeno (2, R = H) (E. Vogel, M. Köcher, H. Schmickler, J. Lex, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 257-259). Estas sustancias son macrociclos, isómeros estructurales de la porfirina, cuyas propiedades son muy prometedoras en el campo de la Terapia Fotodinámica del Cáncer (PDT) (G. Jori, E. Vogel, A. D. Cross, Cytopharm, Inc., U.S. 4,913907; M. Cañete, A. Ortiz, A. Juarranz, A. Villanueva, S. Nonell, J. I. Borrell, J. Teixidó, J. C. Stockert, Anti-cancer Drug Design, 2000, 15, 143-150) y la inactivación de virus y bacterias.

La aplicación práctica de los porficenos en PDT depende en gran medida de la posibilidad de introducir sustituyentes en las posiciones periféricas que modulen las propiedades del macrociclo, tales como la selectividad o la solubilidad, y optimicen su actividad terapéutica. Estos sustituyentes pueden incorporarse a la estructura del macrociclo mediante el empleo de compuestos 2,2'-bipirrol 4,4'-sustituidos como precursores de su síntesis. Generalmente, estos compuestos se obtienen por dimerización de Ullmann de los 2-yodo pirróles correspondientes (S. Nonell, N. Bou, J. I. Borrell, J. Teixidó, A. Villanueva, A. Juarranz, M. Cañete, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3405-3408). Desgraciadamente, este procedimiento ha demostrado ser limitado en la producción de 2,2'-bipirroles 4,4'-disustituidos debido a la incompatibilidad de la reacción de dimerización con determinados grupos funcionales.

Por otra parte, la posibilidad real de incorporar substituyentes muy diversos en esqueletos porficénicos amplía las posibilidades apuntadas en la literatura de usar los porficenos para otras aplicaciones, tanto biomédicas como industriales. Se podría citar como ejemplos las unidades de almacenamiento de información (TW552262, JP2002137547, JP2002114923), fotosensibilizadores para fotografía (US6372419, JP2001100353) o incluso sensores de oxígeno (JP2003344382).

A la vista de todo lo expuesto anteriormente existe en el estado de la técnica la necesidad de proporcionar nuevos compuestos 2,2'-bipirroles para su uso en diversas aplicaciones.

Descripción de la invención

En un aspecto la invención se refiere por tanto a nuevos compuestos 2,2'-bipirroles de fórmula general 1

donde

R puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, arilo, alcoxilo C_1-6, alcoximetilo C_1-6 y -NR¹R², donde R¹ y R² independientes entre sí representan cada uno alquilo C_1-6 o arilo; o

un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, alcoximetilo C_1-6 y -NR¹R², donde R¹ y R² independientes entre sí representan cada uno alquilo C_1-6 o arilo, presentando el heteroarilo uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y donde

R' puede ser un radical alquilo C_1-5, un radical bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6 y alcoxilo C_1-6, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla.

En una realización particular R' es un alquilo C_1-5, preferiblemente metilo o etilo. En otra realización particular R es arilo, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxilo C_1-6 y alcoximetilo C_1-6. En otra realización particular R es heteroarilo, preferiblemente piridilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxilo C_1-6 y alcoximetilo C_1-6.

En una realización preferida el compuesto de fórmula 1 se selecciona del grupo formado por:

[1] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-fenil-1H-pirrol-2-ilo)-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo

[2] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-fenil-1H-pirrol-2-ilo)-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo

[3] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-piridil-1H-pirrol-2-ilo)-4-piridil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo

[4] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-piridil-1H-pirrol-2-ilo)-4-piridil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo

[5] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-(p-metoxi-metilfenil)-1H-pirrol-2-ilo)-4-(p-metoxi-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo

[6] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-(p-metoxi-metilfenil)-1H-pirrol-2-ilo)-4-(p-metoxi-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo

[7] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-(p-metoxifenil)-1H-pirrol-2-ilo)-4-(p-metoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo

[8] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-(p-metoxifenil)-1H-pirrol-2-ilo)-4-(p-metoxifenil)-1H- pirrol-3-carboxilato de etilo

[9] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-(p-metoximetil-fenil)-1H-pirrol-2-ilo)-4-(p-metoximetil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo

[10] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-(p-metoximetil-fenil)-1H-pirrol-2-ilo)-4-(p-metoximetil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo

En otro aspecto la invención se refiere a un procedimiento de obtención de los 2,2'-bipirroles 1 de fórmula general de la invención. Dicho procedimiento, en adelante procedimiento de la invención comprende tratar un compuesto de partida de fórmula general 3 con un agente oxidante en un disolvente inerte para proporcionar un 2,2'-bipirrol de fórmula general 1. La reacción de acoplamiento oxidante se representa en el Esquema 1, donde R y R' tienen el significado anteriormente definido.

Esquema 1

En una realización particular del procedimiento de la invención el agente oxidante, es una sal de Cu(II) como por ejemplo nitrato de Cu(II) trihidratado (Cu(NO₃)₂•3H₂O) o una sal de Cu(I) como por ejemplo CuCl. El disolvente inerte es un disolvente que no interfiere en la reacción y puede seleccionarse de un amplio grupo de disolventes orgánicos convencionales. En una realización particular se utiliza un disolvente de tipo éter, preferentemente tetrahidrofurano. El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente bajo agitación.

El procedimiento de la invención comprende además la preparación de un pirrol estannil sustituido de fórmula general 3 que comprende las siguientes etapas:

        (i)...

1. Compuesto de fórmula general 1,

donde,

R puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, arilo, alcoxilo C_1-6, alcoximetilo C_1-6 y -NR¹R², donde R¹ y R² independientes entre sí representan cada uno alquilo C_1-6 o arilo; o

un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, alcoximetilo C_1-6 y -NR¹R², donde R¹ y R² independientes entre sí representan cada uno alquilo C_1-6 o arilo,

presentando el heteroarilo uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y donde

R' puede ser un radical alquilo C_1-5, un radical bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_1-6 y alcoxilo C_1-6,

opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R' es un radical C_1-5, preferiblemente metilo o etilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R es arilo preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxilo C_1-6 y alcoximetilo C_1-6.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R es heteroarilo preferiblemente piridilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxilo C_1-6 y alcoximetilo C_1-6.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, seleccionado del grupo formado por:

[1] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-fenil-1H-pirrol-2-ilo)-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo

[2] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-fenil-1H-pirrol-2-ilo)-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo

[3] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-piridil-1H-pirrol-2-ilo)-4-piridil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo

[4] 2-(3 -(etoxicarbonil)-4-piridil-1H-pirrol-2-ilo)-4-piridil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo

[5] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-(p-metoxi-metilfenil)-1H-pirrol-2-ilo)-4-(p-metoxi-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo

[6] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-(p-metoxi-metilfenil)-1H-pirrol-2-ilo)-4-(p-metoxi-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo

[7] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-(p-metoxifenil)-1H-pirrol-2-ilo)-4-(p-metoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo

[8] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-(p-metoxifenil)-1H-pirrol-2-ilo)-4-(p-metoxifenil)-1H-pirro 1-3-carboxilato de etilo.

[9] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-(p-metoximetil-fenil)-1H-pirrol-2-ilo)-4-(p-metoximetil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo

[10] 2-(3-(etoxicarbonil)-4-(p-metoximetil-fenil)-1H-pirrol-2-ilo)-4-(p-metoximetil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo

6. Un compuesto de fórmula general 3,

donde,

R y R' tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R es fenilo, R' es distinto de un radical seleccionado del grupo formado por metilo, etilo y fenilo.

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general 1 que comprende tratar un compuesto de fórmula general 3, con un agente oxidante en un disolvente inerte:

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 7, donde el agente oxidante se selecciona de entre una sal de Cu(II) y una sal de Cu(I).

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 7 o 8, donde la sal de Cu(II) es nitrato de Cu(II) trihidratado y el disolvente es THF.

10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que comprende además las etapas de: (i) adición secuencial de dos equivalentes de BuLi sobre TosMIC a -78ºC seguido de la adición de 1 equivalente de un cloruro de trimetilestaño, y (ii) adición de una disolución de un éster α,β-insaturado de fórmula general 4

a la mezcla resultante anterior para obtener el compuesto de fórmula general 3.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque se lleva a cabo en un único paso.

12. Empleo de un compuesto de fórmula general 1 como intermedio de síntesis en la preparación de un porficeno 2,7,12,17-tetrasustituído de fórmula general 2

donde R tiene el mismo significado de la reivindicación 1.