Un compuesto de formula: o una de sus sales, esteres, amidas, farmaceuticamente aceptables, donde:

X es O, S, NH, o N(alquilo); Y, e Y' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CH, CF, y N; Z es N, uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, y heterociclo; el otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, halo, ciano, y tioalcoxi; R3 esta ausente; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo, o R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos cada uno forman un anillo no aromatico de estructura (a): R7, R8, R9, y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, y alquilo; o uno del par R7 y R6 o el par R9 y R10 se toman juntos para formar un anillo C3-C6, donde 0, 1, o 2 heteroatomos seleccionados entre O, N, o S remplazan a un atomo de carbono en el anillo; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo, y fluor; R13 y R14 en cada aparicion se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, y fluor; L es -[C(R15)(R16)]n-; R15 y R16 en cada aparicion se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alcoxi, y fluor; m es un numero entero de 0-3; y n es un numero entero de 2-3

La invención se refiere a compuestos amínicos bicíclicos fusionados sustituidos, composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos de tratamiento de afecciones y trastornos utilizando tales compuestos y composiciones.

Histamina es un modulador de la actividad neuronal bien conocido. En las publicaciones se ha informado de al menos cuatro tipos de receptores de histamina, referidos por lo general como histamina-1, histamina-2, histamina-3, y histamina-4, Se cree que la clase de receptor de histamina conocida como receptores de histamina-3 juega un papel en la neurotransmisión en el sistema nervioso central.

El receptor de histamina-3 (H3) fue caracterizado farmacológicamente en primer lugar en las terminaciones nerviosas histaminérgicas (Nature, 302:832-837 (1983)), donde regula la liberación de neurotransmisores tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, particularmente los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal. Se cree que los receptores H3 están dispuestos presinápticamente en las terminaciones nerviosas histaminérgicas, y tambien sobre neuronas que poseen otra actividad, tal como actividad adrenérgica, colinérgica, serotoninérgica, y dopaminérgica. La existencia de los receptores H3 se ha confirmado por el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos del receptor H3 ((Nature, 327:117-123 (1987); Leurs y Timmerman, ed. "The History of H3 Receptor: a Target for New Drugs," Elsevier (1998)).

La actividad en los receptores H3 se puede modificar o regular mediante la administración de ligandos del receptor H3, Los ligandos pueden exhibir propiedades antagónicas, agonísticas, agonísticas parciales, o agonísticas inversas. Por ejemplo, los receptores H3 han sido vinculados a afecciones y trastornos relacionados con los procesos de memoria y cognición, los procesos neurológicos, la función cardiovascular, y la regulación del azúcar en sangre, entre otras actividades sistémicas. Aunque pueden existir varias clases de compuestos que demuestran que existe actividad moduladora del receptor H3, sería beneficioso proporcionar compuestos adicionales que demuestren actividad en los receptores H3 que puedan ser incorporados a las composiciones farmacéuticas útiles para métodos terapéuticos.

Compendio de la invención

La invención está dirigida a aminas sustituidas y, más concretamente, a aminas bicíclicas fusionadas sustituidas. Los compuestos de la invención tienen la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: X es O, S, NH, o N(alquilo); Y, e Y' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CH, CF, y N; Z es N; uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, y heterociclo; el otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, halo, ciano, y tioalcoxi; R3 está ausente.

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo, o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos cada uno forman un anillo no aromático de estructura (a):

**(Ver fórmula)**

R7, R8, R9, y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, y alquilo; o uno del par R7 y R8 o el par R9 y R10 se toman juntos para formar un anillo C3-C6, donde 0, 1, o 2 heteroátomos seleccionados entre O, N, o S remplazan a un átomo de carbono en el anillo; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo, y flúor; R13 y R14 en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y flúor; L es -[C(R15)(R16)]n-; R15 y R16 en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, y flúor; m es un número entero de 0-3; y n es un número entero de 2-3,

Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención. Tales composiciones se pueden administrar como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos relacionados con la actividad del receptor H3,

Otro aspecto más de la invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento y la prevención de afecciones y trastornos relacionados con la modulación del receptor H3 en mamíferos, que son las afecciones y los trastornos relacionados con los procesos de memoria y cognición, los procesos neurológicos, la función cardiovascular, y el peso corporal, que se seleccionan del grupo que consiste en infarto de miocardio agudo, enfermedad de Alzheimer, asma, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno bipolar, mejora cognitiva, déficits cognitivos en trastornos psiquiátricos, déficits de memoria, déficits de aprendizaje, demencia, carcinoma cutáneo, abuso de fármacos, diabetes, diabetes de tipo II, depresión, epilepsia, trastornos gastrointestinales, inflamación, síndrome de resistencia a la insulina, desfase horario, carcinoma de tiroides medular, melanoma, enfermedad de Meniere, síndrome metabólico, deterioro cognitivo leve, migraña, alteración del estado de ánimo y la atención, mareo por movimiento, narcolepsia, inflamación neurógena, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, dolor, enfermedad de Parkinson, síndrome del ovario poliquístico, esquizofrenia, convulsiones, choque séptico, Síndrome X, Síndrome de Tourette, vértigo, y insomnio.

Los compuestos, las composiciones que comprenden los compuestos, y los compuestos para su uso para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos mediante la administración de los compuestos se describen adicionalmente en la presente memoria.

Descripción detallada de la invención

Definición de términos

Se pretende que algunos términos utilizados en la memoria hagan referencia a las siguientes definiciones, como se detalla a continuación.

El término "acilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de acilo incluyen, pero no están limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y t-oxopentilo.

El término "aciloxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo acilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de aciloxi incluyen, pero no están limitados a, acetiloxi, propioniloxi, y isobutiriloxi.

El término "alquenilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3decenilo.

El término "alcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.

El término "alcoxialcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de otro grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no están limitados a, tercbutoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi.

El término "alcoxialquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, tercbutoximetilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 o una de sus sales, ésteres, amidas, farmacéuticamente aceptables, donde: X es O, S, NH, o N(alquilo); Y, e Y' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CH, CF, y N; Z es N, uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, y heterociclo;

10 el otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, halo, ciano, y tioalcoxi; R3 está ausente; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo, o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno

15 al que están unidos cada uno forman un anillo no aromático de estructura (a):

**(Ver fórmula)**

R7, R8, R9, y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, y alquilo; o uno del par R7 y R6 o el par R9 y R10 se toman juntos para formar un anillo C3-C6, donde 0, 1, o 2 heteroátomos seleccionados entre O, N, o S remplazan a un átomo de carbono

20 en el anillo; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo, y flúor; R13 y R14 en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y flúor;

25 L es -[C(R15)(R16)]n-; R15 y R16 en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, y flúor; m es un número entero de 0-3; y n es un número entero de 2-3.

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2. El compuesto de la reivindicación1, donde R1 es arilo o heteroarilo.

3. El compuesto de la reivindicación1, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en cianofenilo, clorofenilo, fluorofenilo, nicotinilo, piridinilo, y quinolilo.

4. El compuesto de la reivindicación1, donde R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos cada uno forman un anillo no aromático de 4 a 7 miembros representado por la fórmula (a).

5. El compuesto de la reivindicación1, donde al menos un sustituyente representado por R7, R6, R9,and R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, halo, fluoroalquilo, y hidroxialquilo,

6. El compuesto de la reivindicación1, donde:

R1 es heteroarilo; R2 y R3 son hidrógeno; L es -CH2CH2-; m es 1; y R4 y R5 se toman juntos para formar un anillo de pirrolidinilo de fórmula (a), donde uno de R7, R6, R9, y R10 es metilo y los tres sustituyentes restantes son hidrógeno.

7. El compuesto de la reivindicación1 seleccionado del grupo que consiste en

4-{2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol-5-il)-benzonitrilo; 3-{2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol-6-il}-benzonitrilo; 2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-5-p-tolil-benzotiazol, 2-[2-(2-(R)-Methykpirrolidin-1-il)-etil]-5-m-tolil-benzotiazol; 5-(4-Cloro-fenil)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol; 5-(3-Cloro-fenil)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-, benzotiazol; 5-(4-Etil-fenil)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol; Dimetil-(4-{2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol-5-il}-fenil)-amina; 5-(4-Fluoro-fenil)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol; 5-{2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol-5-il}-nicotinonitrilo; 2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-6-piridin-3-il-benzotiazol; 2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-6-piridin-4-il-benzotiazol; 6-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol; 6-(3-cloro-piridin-4-il)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol; 6-(2,6-Difluoro-piridin-3-il)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol; 2-Metil-2'-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-[5,6']bibenzotiazolilo; 3-{2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol-6-il}-quinolina; 2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-5-pirimidin-5-il-benzotiazol; 5-(6-Fluoro-piridin-3-il)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol; 5-{2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol-6-il}-nicotinonitrilo; 6-(1-Metil-1-H-indol-5-il)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil] benzotiazol; 6-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzotiazol; 4-{2-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-{2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-[2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzoxazol-5-il]-benzonitrilo; 4-{2-[2-(2-(S)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-{2-[2-(3-(R)-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-{2-[2-(2-(S)-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-{2-[2-(2-(R),5-(R)-Dimetil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-[2-(2-Piperidin-1-il-etil)-benzoxazol-5-il]-benzonitrilo; 4-{2-[2-(2-(R)-metil-piperidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-{2-[2-(2-(S)-Metoximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-[2-(2-Azepan-1-il-etil)-benzoxazol-5-il]-benzonitrilo; 4-[2-(2-Dietilamino-etil)-benzoxazol-5-il]-benzonitrilo; 4-{2-[2-(Isopropil-metil-amino)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-{2-[2-(terc-Butil-metil-amino)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-{2-[2-(Butil-metil-amino)-etil]-benzoxazol-5-il)-benzonitrilo; 4-{2-[2-(2-Hidroximetil-piperidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-(2-{2-[2-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-1-il]-etil}-benzoxazol-5-il)-benzonitrilo; 4-{2-[2-(2-Isopropil-pirrolidin-1-il)-etil)]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-{2-[2-(2-(R)-Metil-azetidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-{2-[2-(2-(S)-Fluorometil-azetidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo;; 4-{2-[2-(2-(S)-Hidroximetil-azetidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-[2-(2-Azetidin-1-il-etil)-benzoxazol-5-il]-benzonitrilo; 4-(2-{2-[cis-2,6-dimetil-piperidin-1-il]-etil}-benzoxazol-5-il)-benzonitrilo; 4-(2-{2-[1,4,5,6-tetrahidropirimidin-1-il]-etil}-benzoxazol-5-il)-benzonitrilo; 4-(2-{2-[etil-isopropilamino]-etil}-benzoxazol-5-il)-benzonitrilo; 4-{2-[2-(2-(2-metil-propil)-pirrolidin-1-il)-etil]-benzoxazol-5-il}-benzonitrilo; 4-{2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzonitrilo; 2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1il)-etil]-5-piridin-3-il-1H-benzimidazol; 5-(4-Fluoro-fenil)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol; 1-(4-{2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona; 3-{2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzonitrilo; 1-(3-{2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona; 5-(3-Metoxi-fenil)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol; 5-Furan-2-il-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol; 5-(2,6-Difluoro-piridin-3-il)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol; 5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol; 5-(4-Metanosulfonil-fenil)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol; 5-(2,4-Dimetoxipirimidin-5-il)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol; 5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H. benzimidazol; 5-(5-Metoxi-piridin-3-il)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol; 5-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol;Éster metílico de ácido 4-{2-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzoico, 2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-5-(4-metilsulfanil-fenil)-7H-benzimidazol; 5-(3,5-Difluoro-fenil)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol; 2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-5-pirimidin-5-il-1H-benzimidazol; 8-{2-[2-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1-H-benzimidazol-5-il}-quinolina; Dimetil-(4-{2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-amina; y 5-(6-Fluoro-piridin-3-il)-2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-1H-benzimidazol.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de la reivindicación1 para tratar o prevenir una condición o trastorno seleccionado del grupo que consiste en infarto de miocardio agudo, enfermedad de Alzheimer, asma, trastorno por hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, mejoramiento cognitivo, déficits cognitivos en los trastornos psiquiátricos, déficits de memoria, déficits de aprendizaje, demencia, carcinoma cutáneo, abuso de fármacos, diabetes, diabetes de tipo II, depresión, epilepsia, trastornos gastrointestinales, inflamación, síndrome de resistencia a la insulina, desfase horario, carcinoma de tiroides medular, melanoma, enfermedad de Meniere, síndrome metabólico, deterioro cognitivo leve, migraña, alteración del estado de ánimo y la atención, mareo por movimiento, narcolepsia, inflamación neurógena, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, dolor, enfermedad de Parkinson, síndrome del ovario poliquístico, esquizofrenia, convulsiones, choque séptico, Síndrome X, Síndrome de Tourette, vértigo, e insomnio.