AGONISTAS DE TRPV1, FORMULACIONES QUE LOS CONTIENEN Y USOS DE LOS MISMOS.

Agonistas de TRPV1, formulaciones que los contienen y usos de los mismos La presente invención se refiere a derivados de ácido ricinoleico con actividad agonista hacia el receptor vaniloide tipo 1. Antecedentes de la invención El receptor vaniloide tipo 1 (VR1 o TRPV1) pertenece a la amplia familia de canales catiónicos receptores de potencial transitorio (TRPV) con seis dominios transmembrana. El TRPV1 es el único canal TRPV del que se conoce actualmente que se activa mediante algunos productos naturales, siendo la capsaicina y resiniferatoxina las más conocidas y estudiadas (Sterner y Szallasi, Trends Pharmacol. Sci. 1999, 20, 459-465). Se reconoce hasta la fecha que, mientras que otros canales TRPV, tales como TRPV2, TRPV3 y TRPV4 (también conocidos como receptores similares a VR1 (VRL)), son solamente sensibles a estímulos mecánicos, osmóticos o térmicos y en principio se distribuyen de manera uniforme en los diversos tejidos de mamíferos, el TRPV1 actúa específicamente como integrador molecular de la estimulación de dolor inducida, por ejemplo, por calor, protones y toxinas vegetales y se expresa principalmente en fibras tipo C y A sensoriales periféricas (Gunthorpe et al., Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23, 183-191). Estudios de deficiencia de VR1 en ratones transgénicos demostraron inequívocamente el papel del TRPV1 en la parcial percepción y transmisión de dolor térmico o inflamatorio (Caterina et al., Science 2000, 288, 306-313; Davis et al., Nature 2000, 405, 183-187). Otros estudios sugirieron que el TRPV1 también está implicado en trastornos inflamatorios intestinales (Yiangou et al., Lancet 2001, 357, 1338-1339), dolor neuropático (Walker et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 56-62), incontinencia fecal y tos patológica (Chung y Chang, Pulm. Pharmacol. Ther. 2002, 15, 335-338). El TRPV1 desempeña aparentemente un papel fundamental también en el control de la función de la vejiga urinaria (Birder et al., Nat. Neurosci. 2002, 5, 856-860) y en el control de la plasticidad neuronal, temperatura corporal, ingestión de alimentos, gasto de energía y movimiento (Di Marzo et al., Eur. J. Pharmacol. 2001, 420, 123-131). Las neuronas que expresan receptores TPRV1 pueden insensibilizarse inmediatamente tras la activación mediante algunos agonistas, tales como capsaicina. Desde el punto de vista práctico, la sensación de quemazón inicial debida a la acción del agonista se supera mediante un efecto paradójico. La taquifilaxia de VR1 también puede deberse a otros efectos médicos descritos para capsaicina y pimiento picante, tales como los efectos antiinflamatorios y antieméticos bien conocidos y el efecto neuroprotector frente a excitotoxicidad de glutamato. También se usan la capsaicina y su análogo resiniferatoxina en el tratamiento de la incontinencia urinaria (en el que los extremos nerviosos caracterizados por la presencia de VR participan en la transmisión del reflejo de vaciado de la vejiga), mientras que los derivados de capsaicina sintéticos, siendo el olvanilo el más conocido, se han patentado como analgésicos orales. La industria farmacéutica, sin embargo, sorprendentemente todavía está interesada en el desarrollo de agonistas de TRPV1 más potentes. Descripción de la invención Los compuestos de la invención tienen la siguiente fórmula general (I) en la que X representa dos átomos de hidrógeno, un enlace , oxígeno o metileno; R2 es un residuo de arilalquilo o arilo C6-C12; R3 es hidrógeno, 2-hidroxietilo o 2-aminoetilo. R2 es preferiblemente fenilo, bencilo o fenetilo y R3 es preferiblemente hidrógeno. Estos compuestos son agonistas de TPVR1 potentes y son por tanto útiles para el tratamiento del dolor o la 2   incontinencia urinaria o trastornos inflamatorios intestinales. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula (I) como principios activos en una cantidad eficaz. Los compuestos de la invención pueden estar en forma racémica o enantioméricamente pura, más preferiblemente 12R. La configuración del doble enlace puede ser E o Z, más preferiblemente Z. La presente invención también incluye sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la invención pueden sintetizarse por ejemplo a través de los métodos notificados a continuación en el presente documento; pueden elegirse otros reactivos y materiales de partida con el fin de obtener otros compuestos de fórmula (I). Según el enfoque sintético más sencillo, los compuestos de la invención se preparan a partir de vanilamida del ácido ricinoleico, según el esquema 1. Esquema 1 La vanilamida del ácido ricinoleico, preparada según la bibliografía, se somete opcionalmente a ciclopropanación o epoxidación y se esterifica el producto intermedio resultante con un agente de acilación apropiado. Los derivados de ácidos carboxílicos activados adecuados para la esterificación son haluros de ácido, especialmente cloruros, así como aductos o anhídridos mixtos con carbodiimida, según los métodos conocidos en la técnica. El éster del parahidroxilo del residuo de vanilamina se hidroliza posteriormente de manera selectiva para dar el correspondiente derivado de hidroxilo, que es un objeto de la presente invención. Si se desea, el hidroxilo fenólico puede eterificarse posteriormente con un residuo de hidroxietilo o aminoetilo. Alternativamente, los productos intermedios útiles para la síntesis de los compuestos de la presente invención también pueden obtenerse partiendo de ricinoleato de tricloroetanol según el esquema 2. Esquema 2 3   El ricinoleato de tricloroetanol, preparado según la bibliografía, se acila en la posición 12 con un ácido carboxílico activado, de manera similar a lo que se notificó anteriormente. Entonces se hidroliza de manera selectiva el éster tricloroetílico para dar ácido 12-acilricinoleico que se convierte posteriormente en amida mediante condensación con vanilamina. Los mismos métodos pueden aplicarse satisfactoriamente al trans y 12-S tanto in vitro como in vivo. El efecto in vitro de los compuestos de fórmula (I) sobre el TRPV1 se estudió midiendo la concentración de calcio intracelular en células HEK-293 (que sobreexpresan TRPV1 humano); se tomó la concentración de calcio en presencia de ionomicina 4 µM como el valor de referencia máximo (Hayes et al., Pain 2000,88,205-215). Se notifican los resultados en la siguiente tabla 1. Tabla 1. Valores de pCE50 para TPVR1 en DMSO y metanol Estructura 4 pCE50 DMSO pCE50 metanol Capsaicina Compuesto del ejemplo 15 8,27 ± 0,15 8,39 ± 0,18 Acetilrinvanil Compuesto del ejemplo 2 y ejemplo 6 9,99 ± 0,14 10,18 ± 0,17 Compuesto del ejemplo 9 9,89 ± 0,16 9,54 ± 0,11 Compuesto del ejemplo 12 9,92 ± 0,14 9,80 ± 0,10 Compuesto preparado según Appendino et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3739-3745 9,30 ± 0,19 9,40 ± 0,18 También se evaluó la actividad del compuesto del ejemplo 2 en ratas a través de la prueba in vivo de incontinencia urinaria inducida. Se anestesiaron ratas Sprague Dawley (250 ± 10 g) con hidrato de cloral. Se abrió la vejiga urinaria a través de una incisión a lo largo de la línea mediana del abdomen, y se retiró el tejido adiposo alrededor de la uretra y uréteres. Entonces se ató la uretra proximal con hilo quirúrgico no absorbible para crear una obstrucción uretral parcial. Tras 8 semanas, se observó alteración de la funcionalidad de la vejiga y se alteró el patrón cistométrico, aumentando particularmente el número de micciones por hora. El día del tratamiento, se solubilizaron en etanol el compuesto del ejemplo 2, el compuesto preparado según Appendino et al. y resiniferatoxina como patrón de referencia y se instilaron en la vejiga a la concentración de 50 nM. La instilación duró 30 min.: durante este periodo se apagó la bomba de infusión para la solución salina. Tras la incubación, se vació la vejiga de cualquier disolución de medicamento, entonces se encendió de nuevo la bomba de infusión. Se observó un aumento significativo en el número de micciones por hora en animales operados no tratados. Por el contrario, en animales tratados con el compuesto de la invención y con resiniferatoxina el número de micciones permaneció similar al de animales no operados. También se observó actividad muy baja también para el producto de Appendino et al. Se notifican los resultados del experimento en la siguiente tabla 2. Tabla 2 Tratamiento N.º de micciones por hora Ratas sanas (etanol) 18 ± 2 Ratas operadas (etanol) 30 ± 2 Compuesto del ejemplo 2 19 ± 2 Compuesto según Appendino et. al. 25 ± 3 Resiniferatoxina 17 ± 2   Como agonistas potentes del receptor TPRV1, los compuestos (I) pueden usarse en el tratamiento de la incontinencia urinaria, en el alivio del dolor neuropático y en la terapia de trastornos intestinales inflamatorios.... [Seguir leyendo]

X representa dos átomos de hidrógeno, un enlace , oxígeno o metileno; R2 es un residuo de arilalquilo o arilo C6-C12; R3 es hidrógeno, 2-hidroxietilo o 2-aminoetilo. 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 es fenilo, bencilo o fenetilo. 3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R3 es hidrógeno. 4. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1-3, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la incontinencia urinaria, para el alivio del dolor neuropático y para la terapia de trastornos inflamatorios intestinales. 5. Composiciones que contienen uno o más de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en mezcla con vehículos adecuados. 11