Un compuesto para su uso como un medicamento en el tratamiento o la profilaxis de la leucemia,

compuesto que tiene la fórmula (I): [en la que R 1 representa hidrógeno o alquilo(C 1-C 5); Las X representan independientemente flúor, cloro, bromo, yodo o alquilo(C 1-C 3); V representa -CH=CH- o -C-C-; Y representa la fórmula (II) o la fórmula (III): (en la que R 2 representa alquilo(C 1-C 5) o alcoxilo(C 1-C 3); R 3 representa hidrógeno o alquilo(C 1-C 5); m representa un número entero de 0 a 3; n representa 0 ó 1; p representa un número entero de 0 a 2; W representa -O- o -N(R 4 )- (en la que R4 representa hidrógeno, alquilo(C 1-C 5), alquenilo(C 3-C 6), fenilo, bencilo, bencilo sustituido por uno o dos R 5 , tetrahidropiranilo, -(CH 2)q-O-CH 3, piridilmetilo, -(CH 2)q-CN, cicloalquilmetilo(C 4-C 7) o tiazol-4-ilmetilo; R5 representa hidroxilo o alcoxilo(C 1-C 3); y q representa un número entero de 1 a 3))]; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico o profiláctico para la leucemia que comprende, como ingrediente eficaz, un derivado de glicina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Antecedentes de la técnica

La leucemia es una enfermedad en la que se desarrollan células troncales hematopoyéticas inmaduras y proliferan de modo anormal en la médula ósea. La leucemia se clasifica en 4 tipos (leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda y leucemia linfocítica crónica) en función del tipo de células desarrollado y de la velocidad de proliferación de las mismas. El síndrome mielodisplásico también se incluye dentro de la leucemia debido a su similitud y a la correlación de las conclusiones obtenidas.

La leucemia aguda es una enfermedad en la que se desarrollan células troncales y/o células madre hematopoyéticas, y sólo células específicas proliferan como células de leucemia. Por otro lado, la leucemia crónica es una enfermedad en la que las células troncales per se proliferan de manera autónoma, pero conservan la capacidad de diferenciarse en células maduras y sólo las células procedentes de un determinado clon proliferan de manera autónoma. El síndrome mielodisplásico es una enfermedad en la que las células troncales hematopoyéticas adquieren una anomalía genética a posteriori, presentando de ese modo citopenia y/o displasia en el sistema hematopoyético.

Aunque la causa de la leucemia no está completamente clara, se cree que se debe a una anomalía genética de los hemocitos, a la radiación o similares.

Aunque los pacientes de leucemia reciben terapia con cargas pesadas tales como la quimioterapia mediante agentes antitumorales, el transplante de médula ósea, o similares, el pronóstico vital del paciente es malo. La calidad de vida (CdV) suele verse seriamente afectada por los efectos secundarios y/o las complicaciones y por tanto, año tras año, va creciendo la necesidad de una terapia destinada a mejorar el pronóstico vital y la CdV.

Los ejemplos del agente usado en el tratamiento farmacológico de la leucemia incluyen agentes de alquilación, antimetabolitos, antibióticos de antraciclina, alcaloides vegetales, esteroides, agentes biológicos tales como interferones y similares, inhibidores de dianas moleculares e inmunosupresores. Tales agentes se usan individualmente o combinados entre sí. Sin embargo, el uso de los agentes actuales presenta muchos problemas, tales como la toxicidad y la baja eficacia.

Así pues, los agentes terapéuticos para la leucemia que existen actualmente no son completamente satisfactorios en lo que respecta a sus efectos y la reducción de los efectos secundarios.

Por otro lado, la cita bibliográfica de patente 1 revela un uso de los compuestos representados por la fórmula descrita a continuación:

**(Ver fórmula)**

(en la que Ar representa fenileno sustituido o similar; L representa –S(O)2– o similar; X representa un enlace o similar; Z representa COOH o similar; R2, R3, R4 representan hidrógeno o similar; R5 representa –alquenil(C2–C10)– aril–NRdRe–heteroarilo (Rd, Re representan hidrógeno, alquilo(C1–C10) o similar; R6 representa hidrógeno o similar), que se pueden considerar estructuralmente similares a los compuestos contenidos como ingrediente eficaz en la presente invención, para la terapia del asma, la rinitis alérgica, la esclerosis múltiple, la aterosclerosis y la enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo, los compuestos cuyos usos mencionados anteriormente se revelan en la publicación difieren estructuralmente de los compuestos de la presente invención en que los compuestos revelados se caracterizan porque Ar de la fórmula está sustituido por la estructura de aminoalquilo (R1LN(R2)CHR4–: R1 representa arilo sustituido o similar). Además, no se revela en absoluto el efecto terapéutico o profiláctico de la leucemia según la presente invención. Es más, no se describen los datos concretos que demuestren el efecto terapéutico sobre el asma, la rinitis alérgica, la esclerosis múltiple, la aterosclerosis y la enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que la publicación no acaba de revelar que los compuestos tengan realmente el efecto mencionado en la misma.

En las reivindicaciones de las referencias bibliográficas de patente 2 y 3, se describe el uso de los compuestos representados por la fórmula:

**(Ver fórmula)**

X–Y–Z–Aril–A–B

(en la que X representa un anillo aromático de 6 miembros que comprende dos átomos de nitrógeno o similares; Y representa –alquilen(C0–C6)–N–alquil(C1–C10)–alquileno(C0–C6)– o similar; Z representa un enlace o similar; arilo 5 representa un anillo aromático de 6 miembros; A representa –(CH2)C=C(CH2)n– (n = 0–6) o similar; B representa – CH(aril–carbonilamino sustituido)CO2H o similar), que incluye los compuestos de la presente invención como un inhibidor de la resorción ósea y un inhibidor de la agregación plaquetaria. En cualquiera caso, los compuestos de la presente invención no se describen concretamente en las publicaciones. El uso revelado en esas memorias es además totalmente diferente al de la presente invención. No se sugiere en absoluto el efecto terapéutico o profiláctico sobre la leucemia según la presente invención.

La cita bibliográfica de patente 4, que fue publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, revela un compuesto que está contenido como un ingrediente eficaz en la presente invención y su uso para terapia de la enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo, no se revela en absoluto el efecto terapéutico o profiláctico sobre la leucemia según la presente invención. Cita bibliográfica de patente 1: WO 99/26923

Cita bibliográfica de patente 2: WO 95/32710

Cita bibliográfica de patente 3: WO 94/12181

Cita bibliográfica de patente 4: WO 2006/068213

Revelación de la invención Problemas que la invención intenta resolver

En vista de la enorme demanda de desarrollo de un compuesto útil como compuesto farmacéutico para la terapia o la profilaxis de la leucemia, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un agente terapéutico o profiláctico para la leucemia que comprenda como ingrediente eficaz un compuesto de bajo peso molecular o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que sea útil como compuesto farmacéutico. Procedimientos para resolver el problema

Los presentes inventores, con el fin de completar la presente invención, estudiaron detenidamente el descubrimiento de que los derivados de glicina representados por la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen una alta absorbibilidad oral y una excelente estabilidad in vivo, y son efectivos para la terapia o la profilaxis de la leucemia. Es decir, la presente invención proporciona un compuesto para su uso como un medicamento en el tratamiento o la profilaxis de la leucemia, compuesto que tiene la fórmula (I):

[en la que R1 representa hidrógeno o alquilo(C1–C5);

**(Ver fórmula)**

40 Las X representan independientemente flúor, cloro, bromo, yodo o alquilo(C1–C3); V representa –CH=CH– o –C≡C–; Y representa la fórmula (II) o la fórmula (III): (en la que

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R2 representa alquilo(C1–C5) o alcoxilo(C1–C3);

R3 representa hidrógeno o alquilo(C1–C5); m representa un número entero de 0 a 3; n representa 0 ó 1; p representa un número entero de 0 a 2;

W representa –O– o –N(R4)– (en la que

R4 representa hidrógeno, alquilo(C1–C5), alquenilo(C3–C6), fenilo, bencilo, bencilo sustituido por uno o dos R5, tetrahidropiranilo, –(CH2)q–O–CH3, piridilmetilo, –(CH2)q–CN, cicloalquilmetilo(C4–C7) o tiazol–4–ilmetilo;

R5 representa hidroxilo o alcoxilo(C1–C3); y q representa un número entero de 1 a 3))];

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona un uso del compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para su uso como un medicamento en el tratamiento o la profilaxis de la leucemia, compuesto que tiene la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

[en la que R1 representa hidrógeno o alquilo(C1–C5); Las X representan independientemente flúor, cloro, bromo, yodo o alquilo(C1–C3); V representa –CH=CH– o –C≡C–; Y representa la fórmula (II) o la fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

(en la que R2 representa alquilo(C1–C5) o alcoxilo(C1–C3); R3 representa hidrógeno o alquilo(C1–C5); m representa un número entero de 0 a 3; n representa 0 ó 1; p representa un número entero de 0 a 2; W representa –O– o –N(R4)– (en la que R4 representa hidrógeno, alquilo(C1–C5), alquenilo(C3–C6), fenilo, bencilo, bencilo sustituido por uno o dos R5,

tetrahidropiranilo, –(CH2)q–O–CH3, piridilmetilo, –(CH2)q–CN, cicloalquilmetilo(C4–C7) o tiazol–4–ilmetilo; R5 representa hidroxilo o alcoxilo(C1–C3); y q representa un número entero de 1 a 3))];

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 para su uso como un medicamento en el tratamiento o la profilaxis de la leucemia, en el que en la fórmula (I): V es –CH=CH–;

cuando Y está representado por la fórmula (II), m es 0; y cuando Y está representado por la fórmula (III), p es 1.

3. El compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2 para su uso como un medicamento en el tratamiento o la profilaxis de la leucemia, en el que en la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

R1 es hidrógeno; cuando Y está representado por la fórmula (II), W es –N(R4)– y R4 es alquilo(C1–C3), cianoetilo, tetrahidropiranilo o fenilo; y

cuando Y está representado por la fórmula (III), n es 0 y R3 es alquilo(C1–C3).

4. El compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 3 para su uso como un medicamento en el tratamiento o la profilaxis de la leucemia, en el que en la fórmula (I):

las X son independientemente cloro o metilo; V es la forma trans de –CH=CH–;

cuando Y está representado por la fórmula (II), W es –N(R4)– y R4 es metilo o isopropilo; y cuando Y está representado por la fórmula (III), R3 es metilo.

5. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso como un medicamento en el tratamiento o la profilaxis de la leucemia según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha leucemia es leucemia mieloide o leucemia linfocítica.

6. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso como un medicamento en el tratamiento o la profilaxis de la leucemia según la reivindicación 5, en el que dicha leucemia mieloide es leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica o síndrome mielodisplásico.

7. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso como un medicamento en el tratamiento o la profilaxis de la leucemia según la reivindicación 5, en el que dicha leucemia linfocítica es leucemia linfocítica crónica.

8. Uso del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable enumerado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un agente terapéutico o profiláctico para la leucemia.

9. El uso según la reivindicación 8, en el que dicha leucemia es leucemia mieloide o leucemia linfocítica.

10. El uso según la reivindicación 9, en el que dicha leucemia mieloide es leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica o síndrome mielodisplásico.

11. El uso según la reivindicación 9, en el que dicha leucemia linfocítica es leucemia linfocítica crónica.