Sistema multicomponente para preparar una composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable,

comprendiendo la composición: un componente (a) que comprende fibrinógeno; un componente (b) que comprende trombina; un componente (c) que comprende al menos un plastificante, donde el plastificante comprende al menos un compuesto orgánico soluble en agua biodegradable; y un componente (d) que comprende partículas con un diámetro de 200 μm o inferior, donde la cantidad de partículas oscila entre el 10 y el 45% en peso con respecto a la composición coagulada final

Campo y antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a una composición biodegradable a base de fibrina (en adelante también denominada "composición de agente de relleno de huecos óseos" o "agente de relleno de huecos óseos") para su inyección en defectos o huecos óseos que pueden ser consecuencia de una osteoporosis, cirugías, quistes óseos, extirpación de tumores o lesiones traumáticas óseas.

En la literatura existen diversos ejemplos de agentes inyectables de relleno de huecos óseos. La WO 95/21634 describe un biomaterial para la sustitución de resorción de tejido óseo. La composición es inyectable y comprende partículas de fosfato de calcio en fase líquida incluyendo carboximetilcelulosa. La patente US 6.287.341 detalla un método para reparar defectos óseos donde se mezclan dos fosfatos de calcio con un tampón para proporcionar una pasta o masilla que se aplica al defecto. La masilla se endurece en el defecto debido a una reacción química. La WO 00/07639 describe un cemento cálcico para ser inyectado en defectos óseos. El cemento se basa en monohidrato de fosfato de cálcico monobásico y fosfato tricálcico beta y puede comprender además un biopolímero. Después de la inyección, el cemento de fosfato cálcico requiere asentamiento. La patente US2004048947 describe una composición inyectable para un material sustituto de mineral de hueso con la capacidad de endurecerse in vivo en un fluido corporal, que se endurece durante la cirugía. La patente US2004101960 detalla un material sustituto de hueso inyectable que comprende una mezcla de células vivas dentro de una composición que comprende una matriz suave o de una composición que incluye un material de asentamiento. Los materiales suaves que se citan en esta patente incluyen geles de colágeno, gelatina, alginatos, agarosa, polisacáridos, hidrogeles y polímeros viscosos. También se menciona que es posible emplear pegamentos de fibrina comerciales, tales como Tissucol (Baxter) o Beriplast (Aventis), aunque no son preferentes. Recientemente ha habido una serie de agentes de relleno de huecos óseos inyectables que han recibido 510 (k). De estos, Jax-TCP (Smith & Nephew) y Tricos T (Baxter) suministran gránulos de fosfatos cálcicos en un biogel que se aplica como una masilla/pasta.

La práctica actual es rellenar los huecos óseos ya sea con un injerto óseo (auto o aloinjerto), con un sustituto de injerto óseo, un cemento óseo tal como polimetilmetacrilato (PMMA) o agentes de relleno de huecos inyectables de sales de calcio. Los autoinjertos son la opción ideal para esta aplicación, aunque existen problemas derivados de las limitaciones del tejido donante, traumas, infección y morbilidad. Existen otros problemas adicionales que afectan a los aloinjertos, incluyendo el riesgo de transmisión de enfermedades y la inmunogenicidad. Tanto los autoinjertos como los aloinjertos muestran una pérdida de propiedades biológicas y mecánicas debido a una remodelación secundaria. Son estas limitaciones las que han provocado el interés por materiales alternativos a los injertos óseos (Parikh SN, 2002, J. Posgrad. Med. 48:142-148).

El PMMA es un material polimérico no reabsorbible. Durante su polimerización, en el polímero quedan atrapados monómeros no reaccionados, catalizadores y oligómeros de bajo peso molecular. Estos productos químicos tienen el potencial de lixiviar el material, lo que resulta en respuestas citotóxicas e inmunológicas localizadas. La polimerización del PMMA es altamanete exotérmica, lo que puede ocasionar potencialmente necrosis por calor. Esta exotermia también limita la capacidad del PMMA para incorporar cualquier agente farmacológico o quimioterapéutico. La filtración de PMMA desde un defecto puede dar lugar a complicaciones muy graves, entre las que se incluyen la compresión de estructuras adyacentes (que requiere cirugía adicional) y/o embolias.

Como ya se ha indicado, en el estado de la técnica existen diversos “agentes de relleno inyectables para huecos óseos” a base de sales de calcio. Sin embargo, las pastas moldeables también están incluidas aquí. Las masillas y las pastas requieren la colocación quirúrgica de un defecto. En la práctica, esto implica que el defecto sea destapado quirúrgicamente. Desafortunadamente, cuanto más grande es el defecto, más grande es el punto de herida quirúrgica (patente US 2005136038). Otra complicación importante de las sales de calcio es la obligación de su colocación in vivo. Esto se lleva a cabo normalmente mediante reacción química. Así, cualquiera de los componentes biológicos y farmacéuticos incorporados en el agente de relleno, tales como células y agentes farmacológicos, puede verse potencialmente dañados. Además, si el agente de relleno es demasiado "fluido", puede salirse del defecto e introducirse en espacios adyacentes, haciendo que se compriman las estructuras. Las fugas de los defectos próximos a articulaciones pueden perjudicar potencialmente la función de las mismas.

En la WO 95/21634 ya se detallan los requisitos para una composición de sal de calcio destinada a ser suministrada vía percutánea. Estos requisitos incluyen que el material debe ser esterilizable, no debe ser tóxico in vitro, la reología debe ser tal que permita su inyección, debe ser fácil de usar y debe tener una capacidad de mineralización fuerte.

Por tanto, existe una gran necesidad de nuevos agentes inyectables de relleno de huecos óseos que puedan esterilizarse, que muestren un bajo potencial de toxicidad y una baja tendencia a la filtración, que sean biodegradables, que tengan una reología que permita su inyección y sean fáciles de usar.

Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos agentes inyectables de relleno de huecos óseos para ser inyectados en defectos o huecos óseos, los cuales resultan, por ejemplo, de osteoporosis, cirugía, quistes óseos, extirpación de tumores o lesiones óseas traumáticas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una composición inyectable microporosa a base de fibrina completamente reabsorbible como agente de relleno de huecos óseos, que se reabsorbe y reemplaza por hueso durante el proceso de curación. Dicha composición de agente de relleno de huecos óseos de la presente solicitud muestra características tales como propiedades mecánicas que habitualmente se observan en elastómeros y estabilidad mecánica superior a la fibrina sola. Según la presente invención, pueden ajustarse diversas propiedades de dicho agente de relleno de huecos óseos de manera efectiva mediante el ajuste del tipo y contenido de las partículas, así como del plastificante contenido en dicha composición de agente de relleno de huecos óseos.

Descripción detallada de la invención

Un aspecto de la presente invención se refiere a un sistema multicomponente para una composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable, que comprende:

un componente (a) que comprende fibrinógeno;

un componente (b) que comprende trombina;

un componente (c) que comprende al menos un plastificante, donde el plastificante comprende al menos un compuesto orgánico soluble en agua biodegradable; y

un componente (d) que comprende partículas con un diámetro de 200 μm o inferior, donde la cantidad de partículas oscila entre el 10 y el 45% en peso con respecto a la composición final coagulada.

Según una realización de la presente invención, cada uno de los componentes (a) a (d) del sistema multicomponente tal como se ha definido anteriormente están presentes en solución y al menos el componente (a) está separado espacialmente del componente (b).

El sistema multicomponente para una composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable según lo definido puede incluir además cualquier otro componente apropiado para, por ejemplo, aumentar, fortalecer, soportar, reparar, reconstruir, curar o llenar un hueso, tales como agentes osteoinductivos, factores de crecimiento, agentes quimioterapéuticos o farmacológicos, agentes biológicamente activos, compuestos endurecedores y/o adhesivos y aditivos minerales. Estos compuestos pueden estar contenidos en cualquiera de los componentes (a) a (d) del sistema multicomponente según la presente invención o pueden incluirse como componentes extra.

De acuerdo con un ejemplo de la presente invención, el componente de fibrinógeno (a) del sistema multicomponente según la definición anterior puede comprender además... [Seguir leyendo]

1. Sistema multicomponente para preparar una composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable, comprendiendo la composición:

un componente (a) que comprende fibrinógeno;

un componente (b) que comprende trombina;

un componente (c) que comprende al menos un plastificante, donde el plastificante comprende al menos un compuesto orgánico soluble en agua biodegradable; y

un componente (d) que comprende partículas con un diámetro de 200 μm o inferior, donde la cantidad de partículas oscila entre el 10 y el 45% en peso con respecto a la composición coagulada final.

2.Composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable que comprende:

un componente (a) que comprende fibrina;

un componente (b) que comprende trombina;

un componente (c) que comprende al menos un plastificante, donde el plastificante comprende al menos un compuesto orgánico soluble en agua biodegradable; y

un componente (d) que comprende partículas con un diámetro de 200 μm o inferior, donde la cantidad de partículas oscila entre el 10 y el 45% en peso con respecto a la composición coagulada final.

3. Sistema multicomponente según la reivindicación 1, caracterizado porque los componentes (a) a (d) están presentes en solución y al menos el componente (a) está espacialmente separado del componente (b).

4. Sistema multicomponente según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de fibrinógeno en el componente (a) oscila de 10 a 200 mg/ml.

5. Sistema multicomponente según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de trombina en el componente

(b) es tal que alcanza al menos 1 UI/ml en la composición coagulada final.

6. Sistema multicomponente según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de plastificante en el componente (c) es tal que oscila entre el 10 y el 80% en peso/volumen en la composición coagulada final.

7. Sistema multicomponente según la reivindicación 1, caracterizado porque uno o varios o todos los componentes (a) a

(d) están presentes en forma sólida.

8. Composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el plastificante se selecciona de entre el grupo consistente en agentes de contraste, polietilenglicoles, alcoholes polivalentes, mono-, di-, tri-polisacáridos y cualquier combinación de los mismos.

9.Composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque las partículas comprenden sustancias seleccionadas de entre el grupo consistente en sales de calcio, compuestos poliméricos, vidrios y cerámicas biodegradables o biocompatibles.

10. Composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable según la reivindicación 9, caracterizada porque las partículas se seleccionan de entre el grupo consistente en fosfato tricálcico, fosfato tricálcico alfa, fosfato tricálcico beta, fosfato de calcio, un polimorfo de fosfato de calcio, hidroxiapatita, carbonato de calcio, sulfato de calcio, poliactida, poliglicolida, policaprolactona, carbonato de politrimetileno, polietilenglicol y cualquier combinación de los mismos.

11. Composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable según la reivindicación 10, caracterizada porque las partículas se seleccionan de entre el grupo consistente en fosfato tricálcico, fosfato tricálcico alfa, fosfato tricálcico beta y fosfato de calcio y mezclas de los mismos, y/o porque dichas partículas tienen una proporción Ca/P que oscila entre 1,5 y 2.

12. Composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable según la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad de fibrina en el componente (a) oscila entre 5 y 100 mg/ml en la composición coagulada final.

13. Composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable según la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad de trombina en el componente (b) alcanza al menos 1 UI/ml en la composición coagulada final.

5 14. Composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable según la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad de plastificante en el componente (c) oscila entre el 10 y el 80% en peso/volumen en la composición coagulada final.

15. Composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque dichas partículas tienen un diámetro inferior a 100 μm.

16. Composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque dichas partículas tienen un diámetro inferior a 50 μm.

17. Composición según la reivindicación 2 para rellenar una parte no mineralizada o hueca de un hueso de un paciente que sufre un trastorno óseo.

18. Composición según la reivindicación 17, caracterizada porque el trastorno óseo se selecciona de entre el grupo

15 consistente en osteoporosis, fracturas óseas por osteoporosis, fracturas traumáticas de cualquier tipo de hueso, lesiones benignas y malignas y defectos creados quirúrgicamente.

19. Composición de agente de relleno de huecos óseos inyectable según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la cantidad de partículas oscila entre el 30 y el 40% en peso con respecto a la composición coagulada final.