COMPOSICIÓN DE FIBRINA INYECTABLE PARA EL AUMENTO ÓSEO.

Sistema multicomponente para una composición de aumento óseo inyectable,

que comprende: un componente (a) que comprende fibrinógeno; un componente (b) que comprende trombina; un componente (c) que comprende al menos un agente de contraste; y un componente (d) que comprende al menos un tipo de partículas que contienen una sal de calcio con un diámetro de 200 micras o inferior

La presente invención se refiere a una composición inyectable biodegradable para el aumento óseo que comprende fibrina, un agente de contraste y partículas que contienen una sal de calcio, así como a la utilización de dicha composición para el aumento óseo en un paciente que sufre una enfermedad ósea, comprendiendo la inyección de la citada composición en una parte no mineralizada o hueca del hueso.

Por ejemplo, el aumento óseo percutáneo incluye técnicas de vertebroplastia y cifoplastia, que se han utilizado en las siguientes indicaciones: hemangiomas dolorosos, fracturas por compresión osteoporótica, fracturas por compresión traumática y metástasis vertebral dolorosa.

La EP 0166263 A1 describe una composición de relleno para rellenar una parte defectuosa o hueca de un hueso que contiene fibrina y un compuesto de fosfato de calcio.

Kneser y col., Cells Tissues Organs 2005, 179, 158-169, describe una composición ósea inyectable a base de fosfato de calcio y osteoblastos inmovilizados en gel de fibrina.

Wittkampf, J. Oral Maxiiofac Surg 1988, 46, 1019-1021, describe una combinación de hidroxilapatita y cola de fibrina para eliminar la migración de gránulos después de la reconstrucción del reborde alveolar maxilar con gránulos de hidroxilapatita.

Otro ejemplo es el suministro percutáneo de cementos óseos de metacrilato de polimetilo (PMMA) para reparar cuerpos vertebrales fracturados. Este tratamiento es eficaz para aliviar el dolor y restaurar la altura de las vértebras. Las vértebras diana se identifican mediante fluoroscopia y se introduce una aguja de trocar en el cuerpo vertebral. El PMMA se puede suministrar a un lado (unilateral) o a ambos lados (bilateral) del cuerpo vertebral y el suministro se monitoriza mediante fluoroscopia para garantizar que el cemento se mantenga como un bolo, sin filtración o migración.

Las complicaciones de la técnica incluyen la filtración del PMMA. Puede tratarse de una filtración paravertebral, infiltración venosa, filtración epidural y filtración intradiscal (Truckai C., Shadduck JH, US 2006089715, 2006). La filtración puede dar lugar a complicaciones muy graves, tales como la compresión de estructuras adyacentes (que requieren cirugía adicional) y/o embolias. Las investigaciones recientes también han demostrado que la diferencia de fuerzas entre el PMMA y el hueso natural deriva en un aumento de fracturas secundarias en las vértebras adyacentes al tratamiento con PMMA (Trout AT, Kallmes D.F., Kaufmann TJ, Journal of Neuroradiology, 2006, 27: 217-223).

Otra complicación de la técnica es la alta exotermicidad del PMMA, que potencialmente puede causar una necrosis térmica que se extiende hasta el saco dural, la columna y raíces nerviosas. Esta exotermicidad también limita la capacidad del PMMA para incorporar cualquier agente farmacológico o quimioterapéutico. El PMMA es también un material no reabsorbible y es capaz de lixiviar sustancias químicas no reactivas, no polimerizadas y de bajo peso molecular. Para la técnica, en los cementos de PMMA se incorpora un agente de contraste fluoroscópico (generalmente sulfato de bario) para facilitar el suministro fluoroscópico. Los efectos a largo plazo del sulfato de bario en el hueso y las propiedades del cemento no se conocen por completo.

La viscosidad del PMMA es también un parámetro crítico. Debe ser lo suficientemente baja como para permitir la inyección y lo suficientemente alta como para evitar atravesar la vasculatura. La viscosidad aumenta con el tiempo, proporcionando al especialista una ventana de aproximadamente 10 minutos para realizar la técnica y recuperar la aguja.

Así, existe una gran necesidad de composiciones de aumento óseo inyectables que eliminen las desventajas mencionadas.

Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar nuevas composiciones inyectables para el aumento óseo, tales como para vertebroplastias y cifoplastias.

La presente invención se refiere a una matriz de fibrina microporosa inyectable, totalmente reabsorbible, es decir, biológicamente degradable. El material de la presente invención no es sustancialmente exotérmico, presenta las propiedades mecánicas habitualmente observadas en los elastómeros y es mecánicamente superior a la fibrina sola. Se consigue una radio-opacidad adecuada mediante la incorporación de agentes de contraste adecuados y la viscosidad se consigue o controla mediante la incorporación de especies particuladas. A diferencia del PMMA, en determinadas realizaciones, el material de partida de la presente invención gelatiniza rápidamente y puede suministrarse con un tiempo de espera insignificante. No tiene un límite de tiempo máximo para la finalización de la técnica, permitiendo así más tiempo para suministrar el material.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un sistema multicomponente para una composición de aumento óseo inyectable, que comprende:

un componente (a) que comprende fibrinógeno;

un componente (b) que comprende trombina;

un componente (c) que comprende al menos un agente de contraste; y

un componente (d) que comprende al menos un tipo de partículas que contienen una sal de calcio con un diámetro de aproximadamente 200 micras o inferior.

Según una realización de la presente invención, cada uno de los componentes (a) a (d) del sistema multicomponente tal como se ha definido anteriormente están presentes en solución, estando al menos el componente (a) separado espacialmente del componente (b).

El sistema multicomponente para una composición de aumento óseo inyectable según se ha definido anteriormente puede incluir además cualquier otro componente adecuado para, por ejemplo, aumentar, reforzar, sostener, reparar, reconstruir, curar o rellenar un hueso, tal como agentes osteoinductivos, factores de crecimiento, agentes quimioterapéuticos o farmacológicos, agentes biológicamente activos, compuestos de endurecimiento y/o adhesión y aditivos minerales. Estos compuestos pueden estar contenidos en cualquiera de los componentes (a) a

(d) del sistema multicomponente según la presente invención o pueden estar contenidos como componentes adicionales.

Según un ejemplo de la presente invención, el componente de fibrinógeno (a) del sistema multicomponente según se describe anteriormente puede comprender además una o más proteínas de matriz extracelular, por ejemplo fibronectina, proteínas asociadas celulares, otras proteínas derivadas de plasma, por ejemplo factor XIII de coagulación sanguínea (FXIII) y proteasas e inhibidores de proteasas, y sus mezclas. La solución de fibrinógeno según la presente invención también puede incluir cualquier aditivo que esté comprendido en el estado de la técnica para composiciones de fibrinógeno disponibles científica y/o comercialmente, por ejemplo soluciones de fibrinógeno comerciales.

El término "fibrinógeno" incluye no sólo fibrinógeno per se, sino también cualquier sustancia que forme coágulos, tal como derivados que forman coágulos de fibrinógeno, por ejemplo "fibrin1".

La cantidad de fibrinógeno en el citado componente de fibrinógeno (a) del sistema multicomponente oscila, por ejemplo, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 200 mg/ml, por ejemplo entre aproximadamente 30 y aproximadamente 150 mg/ml o entre aproximadamente 75 y aproximadamente 115 mg/ml.

El componente de trombina (b) del sistema multicomponente según la presente invención puede comprender además compuestos adicionales conocidos en el estado de la técnica, así como uno de o los dos componentes (c) y (d), en concreto el componente del agente de contraste (c). No hay limitación específica en cuanto a la cantidad de trombina utilizada. En un ejemplo de la presente invención, la cantidad de trombina en dicho componente de trombina (b) es tal que es alcanza al menos aproximadamente 1 IU/ml en la composición coagulada final, por ejemplo aproximadamente 30 IU/ml.

El término "trombina" incluye no sólo trombina per se, sino también cualquier agente de inducción de gelificación o de inducción de coagulación para el componente (a), por ejemplo un sistema tampón alcalino fisiológicamente aceptable.

El término "agente de contraste" tal como se utiliza aquí incluye cualquier agente de contraste adecuado que se pueda utilizar según la presente invención en aplicaciones... [Seguir leyendo]

1. Sistema multicomponente para una composición de aumento óseo inyectable, que comprende:

un componente (a) que comprende fibrinógeno;

un componente (b) que comprende trombina;

un componente (c) que comprende al menos un agente de contraste; y un componente (d) que comprende al menos un tipo de partículas que contienen una sal de calcio con un diámetro de 200 micras o inferior.

2. Composición de aumento óseo inyectable, que comprende:

un componente (a) que comprende fibrinógeno;

un componente (b) que comprende trombina; un componente (c) que comprende al menos un agente de contraste; y

un componente (d) que comprende al menos un tipo de partículas que contienen una sal de calcio con un diámetro de 200 micras o inferior.

3. Sistema multicomponente según la reivindicación 1, caracterizado porque los componentes (a) a (d) están presentes en solución y al menos el componente (a) está espacialmente separado del componente (b).

4. Sistema multicomponente según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de fibrinógeno en el citado componente de fibrinógeno (a) oscila entre 10 y 200 mg/ml.

5. Sistema multicomponente según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de trombina en el citado componente de trombina (b) es tal que alcanza al menos 1 IU/ml en la composición coagulada final.

6. Sistema multicomponente según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de agente de 20 contraste en el componente (c) es tal que oscila entre 100 y 800 mg/ml en la composición coagulada final.

7. Sistema multicomponente según la reivindicación 1, caracterizado porque uno o más o todos los componentes (a) a (d) están presentes en forma sólida.

8. Sistema multicomponente según la reivindicación 1 o composición de aumento óseo inyectable según la

reivindicación 2, caracterizados porque el agente de contraste comprende al menos un compuesto orgánico 25 que contiene yodo.

9. Sistema multicomponente o composición de aumento óseo inyectable según la reivindicación 8, caracterizados porque el agente de contraste adecuado se selecciona de entre el grupo consistente en diatrizoato (meglumina), iodecol, iodixanol, iofratol, iogulamida, iohexol, Iomeprol, iopamidol, iopromida, iotrol, ioversol, ioxaglato y metrizamida, y mezclas de los mismos.

30 10. Sistema multicomponente según la reivindicación 1 o composición de aumento óseo inyectable según la reivindicación 2, caracterizados porque las partículas que contienen una sal de calcio se seleccionan de entre el grupo consistente en fosfato tricálcico, fosfato tricálcico alfa, fosfato tricálcico beta, fosfato de calcio, un polimorfo de fosfato de calcio, hidroxiapatita, carbonato de calcio, sulfato de calcio y cualquier combinación de los mismos.

35 11. Sistema multicomponente o composición de aumento óseo inyectable según la reivindicación 10, caracterizados porque las partículas que contienen una sal de calcio se seleccionan de entre el grupo consistente en fosfato tricálcico, fosfato tricálcico alfa, fosfato tricálcico beta y fosfato de calcio y mezclas de los mismos, y/o porque dichas partículas que contienen una sal de calcio tienen una proporción Ca/P de entre 1,5 y 2.

40 12. Composición de aumento óseo inyectable según la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad de fibrina en el componente (a) oscila entre 5 y 100 mg/ml en la composición coagulada final.

13. Composición de aumento óseo inyectable según la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad de trombina en el componente (b) es de al menos 1 IU/ml en la composición coagulada final.

14. Composición de aumento óseo inyectable según la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad de 45 agente de contraste en el componente (c) oscila entre 100 y 800 mg/ml en la composición coagulada final.

15. Sistema multicomponente según la reivindicación 1 o composición de aumento óseo inyectable según la reivindicación 2, caracterizados porque la cantidad de al menos un tipo de partículas que contienen una sal de calcio en el componente (d) oscila entre el 1 y el 50% en peso con respecto a la composición coagulada final.

16. Sistema multicomponente según la reivindicación 1 o composición de aumento óseo inyectable según la reivindicación 2, caracterizados porque dichas partículas que contienen una sal de calcio tienen un diámetro inferior a 100 micras.

17. Sistema multicomponente o composición de aumento óseo inyectable según la reivindicación 16,

caracterizados porque dichas partículas que contienen una sal de calcio tienen un diámetro inferior a 50 10 micras.

18. Composición de aumento óseo inyectable según la reivindicación 2, caracterizada porque dicha composición se encuentra en estado de gel o coagulado y tiene una viscosidad adecuada para ser inyectada en una parte no mineralizada o hueca de un hueso.

19. Composición de aumento óseo inyectable, que comprende:

15 un componente (a) que comprende fibrina;

un componente (b) que comprende trombina;

un componente (c) que comprende al menos un agente de contraste; y

un componente (d) que comprende al menos un tipo partículas que contienen una sal de calcio con un diámetro de 200 micras o inferior, para su utilización para aumentar un hueso de un paciente que sufre un trastorno óseo, inyectando dicha composición en una parte no mineralizada de dicho hueso.

20. Composición para su utilización según la reivindicación 19, caracterizada porque el trastorno óseo se selecciona de entre el grupo consistente en osteoporosis en vértebras, caderas y antebrazos y lesiones benignas y malignas.