PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE VALSARTAN.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de valsartán a partir de un compuesto de fórmula general (I) en donde R es el grupo cumilo,
tritilo o t-butilo.
El procedimiento consta de una primera etapa en la que se procede a la eliminación del grupo protector y a continuación se procede a la apertura del anillo de oxazolidinona por hidrogenación catalítica en presencia de una base orgánica.
Finalmente se aísla valsartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200701365.
Solicitante: QUIMICA SINTETICA, S.A..
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Inventor/es: COSME GOMEZ,ANTONIO, PALOMO NICOLAU, FRANCISCO EUGEN.
Fecha de Solicitud: 14 de Mayo de 2007.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 19 de Enero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/422 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- C07D263/18B
- C07D413/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
Clasificación PCT:
- A61K31/422 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61P9/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Agentes inotrópicos, p. ej. estimulantes de la contracción cardíaca; Medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
- A61P9/12 A61P 9/00 […] › Antihipertensivos.
- C07D257/04 C07D […] › C07D 257/00 Compuestos heterocíclicos que contienen cuatro átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Ciclos de cinco miembros.
- C07D263/18 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de oxígeno.
- C07D413/10 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de valsartán.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de valsartán.
Estado de la técnica anterior
Valsartán es la denominación común internacional del compuesto N-(1-oxopentil)-N-[[2'-1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]4-il]metil]-L-valina, que responde a la estructura:
El valsartán pertenece a un grupo de compuestos denominados antagonistas del receptor de la angiotensina II, que son empleados en el tratamiento de la hipertensión, ansiedad, glaucoma y ataques cardiacos. El valsartán se emplea en medicina como agente antihipertensivo y en casos de insuficiencia cardiaca.
Valsartán y procedimientos para su preparación fueron descritos en la solicitud de patente europea EP-A-443983. En dichos procedimientos se hace necesario el uso de técnicas cromatográficas para aislar y/o purificar varios de los intermedios implicados en los mismos. Esto implica que los procedimientos descritos presentan inconvenientes desde el punto de vista industrial debido a la complejidad de los equipos necesarios y de los procesos involucrados.
Por ello, en el estado de la técnica se encuentran descritos diferentes procedimientos alternativos para la preparación de valsartán que intentan superar los inconvenientes del procedimiento original. Entre ellos se pueden mencionar los procedimientos descritos en las solicitudes de patente siguientes: EP-A-1533305, EP-A-1555260, US-A-2006/149079, WO-A-93/10106, WO-A-99/01459, WO-A-2004/026847, WO-A-2004/094391, WO-A-2004/101534, WO-A-2004/111018, WO-A-2005/014602, WO-A-2005/021535, WO-A-2005/049586, WO-A-2005/51928, WO-A-2005/51929, WO-A-2005/102987, WO-A-2006/058701, WO-A-2007/005967 y WO-A-2007/032019.
En función de la estrategia de síntesis empleada, en algunos de dichos procedimientos es necesario recurrir al uso de grupos protectores para evitar que el anillo de tetrazol pueda reaccionar en las condiciones de reacción empleadas en determinadas etapas.
Se emplean grupos protectores del anillo de tetrazol, por ejemplo, en los procedimientos descritos en las solicitudes de patente EP-A-1533305, EP-A-1555260, WO-A-93/10106, WO-A-99/01459, WO-A-2004/094391, WO-A-2005/51928, WO-A-2005/51929 y WO-A-2005/021535.
La introducción y eliminación de grupos protectores es una técnica habitual en el campo de la síntesis orgánica con compuestos que contienen diversidad de grupos funcionales en su estructura y habitualmente dichas reacciones transcurren sin problemas significativos.
Dicha metodología se encuentra descrita en libros bien conocidos por el experto en la materia como, por ejemplo, en T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999 [ISBN: 0-471-16019-9].
El procedimiento que se describe en la solicitud de patente europea EP-A-1533305 para la preparación de valsartán se muestra en el esquema I:
Esquema I
Se puede observar que en dicho procedimiento se emplea un intermedio, compuesto de fórmula general (I), que contiene el anillo de tetrazol protegido mediante un grupo protector R.
Según la descripción de la solicitud de patente, el grupo protector puede ser el grupo trifenilmetilo, t-butilo, C1-C4-alcoximetilo, metiltiometilo, fenilo-(C1-C4) alcoximetilo, p-metoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 1-metil-1-feniletilo, 2-(trimetilsilil)etilo, tetrahidropiranilo, piperonilo o bencenosulfonilo, preferiblemente se emplea el grupo trifenilmetilo (tritilo), el grupo 1-metil-1-feniletilo (cumilo) o el grupo t-butilo.
La apertura del anillo de oxazolidinona que figura en el compuesto de fórmula general (I) se efectúa mediante hidrogenólisis, que se puede llevar a cabo por hidrogenación catalítica o por transferencia catalítica de hidrógeno a través de un donador de hidrógeno, como por ejemplo: ácido fórmico, formiatos, ácido ascórbico, ácido fosfinico, fosfinatos, fosfitos y alcoholes.
La eliminación del grupo protector puede también ocurrir durante la hidrogenólisis, esto es inmediatamente antes, simultánemente o inmediatamente después de la apertura del anillo de oxazolidinona.
En los ejemplos descritos en la solicitud de patente europea EP-A-1533305 se presenta la preparación de valsartán por hidrogenólisis del compuesto de fórmula general (I) en donde el grupo protector es el grupo tritilo:
Se observa, pues, que la preparación de valsartán a partir del compuesto de formula (I) presenta un rendimiento insuficiente para el escalado industrial, en particular en el caso de la hidrogenación catalítica.
Los autores de esta invención han observado que la pérdida en el rendimiento de dicha reacción es debido a la presencia de reacciones secundarias que conducen a la degradación del compuesto de fórmula (I) en las condiciones de reacción. Dichas reacciones conducen a la formación de unas impurezas a partir del compuesto de fórmula general (I), con la consiguiente disminución en el rendimiento. La presencia de impurezas, en general, puede contribuir a aumentar la complejidad del procedimiento industrial, ya que en el mismo es más complicado su control, y para obtener un producto apropiado para ser empleado en formulaciones farmacéuticas puede ser necesario el empleo de procedimientos adicionales de purificación.
Existe pues la necesidad de disponer de un procedimiento mejorado para la obtención de valsartán con un mejor rendimiento y con una pureza apropiada para ser empleado como principio activo farmacéutico.
Objeto de la invención
Los autores de esta invención han descubierto un nuevo procedimiento para preparar valsartán a partir del compuesto de fórmula general (I) en el que se mejora considerablemente el rendimiento y se reduce la formación de impurezas.
El objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de valsartán a partir del compuesto de fórmula general (I).
Descripción detallada de la invención
El procedimiento para la preparación de valsartán que han descubierto los inventores se puede representar en el Esquema II:
Esquema II
El compuesto de fórmula general (I) contiene el anillo de tetrazol protegido con un grupo protector. Dicho grupo protector se elimina en una primera etapa por tratamiento con ácido sulfúrico y se obtiene el compuesto de fórmula (II). A continuación se procede a la apertura del anillo de oxazolidinona que figura en el compuesto (II) por hidrogenación catalítica y se obtiene valsartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Sorprendentemente, se ha observado que el rendimiento global de las dos etapas está comprendido entre el 80% y el 90%, y con ello se pone de manifiesto que el procedimiento desarrollado es ventajoso con respecto al procedimiento descrito en la solicitud de patente EP-A-1533305, que presentaba rendimientos considerablemente inferiores.
El procedimiento objeto de la invención para preparar valsartán comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I):
con ácido sulfúrico concentrado para obtener el compuesto de fórmula (II):
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para preparar valsartán caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I):
con ácido sulfúrico concentrado para obtener el compuesto de fórmula (II):
a continuación, hidrogenar catalíticamente el compuesto (II) en presencia de una base orgánica y aislar valsartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo R es el grupo cumilo.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el ácido sulfúrico tiene una concentración superior al 90% en peso.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el ácido sulfúrico tiene una concentración superior al 95% en peso.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque la reacción entre el compuesto de fórmula general (I) y el ácido sulfúrico concentrado se lleva a cabo a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la temperatura se encuentra por debajo de 15ºC.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la temperatura se encuentra comprendida entre 5ºC y 10ºC.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la reacción de hidrogenación se efectúa a una presión comprendida entre 1 y 4 bares.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en la reacción de hidrogenación se emplea un catalizador seleccionado entre el grupo formado por los catalizadores heterogéneos.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el catalizador es Pd/C.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el catalizadores Pd/C al 10%.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la base orgánica es diciclohexilamina.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la reacción de hidrogenación se efectúa a una temperatura comprendida entre 20ºC y 80ºC.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque la temperatura está comprendida entre 50ºC y 70ºC.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque la temperatura está comprendida entre 60 y 65ºC.
Patentes similares o relacionadas:
Ureas cíclicas como inhibidores de ROCK, del 22 de Julio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable […]
Tratamiento de disfunción eréctil y otras indicaciones, del 1 de Julio de 2020, de STRATEGIC SCIENCE & TECHNOLOGIES, LLC: Una composición para su uso en un método de tratamiento de la disfunción sexual en un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, comprendiendo la composición: […]
1-Ciclohexilo-2-fenilaminobenzimidazoles como inhibidores de MIDH1 para el tratamiento de tumores, del 17 de Junio de 2020, de DEUTSCHES KREBSFORSCHUNGSZENTRUM STIFTUNG DES OFFENTLICHEN RECHTS: Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde: R1 representa un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de: C1-C6-alquilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalquilo, […]
Procedimiento mejorado para la síntesis de 1-bencil-3-(1-(isoxazol-4-ilmetil)-1h-pirazol-4-il)imidazolidin-2,4-dionas sustituidas, del 6 de Mayo de 2020, de Firmenich Incorporated: Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal u óxido del mismo, en la que Alk es un grupo alquilo; M1 es N o CR8, […]
Compuestos con actividad antitumoral, del 8 de Abril de 2020, de AB SCIENCE: Un compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es un grupo alquilo; R4 es un grupo alcoxi […]
Antagonista de receptores de endotelina y angiotensina II de bifenilsulfonamida para tratar glomeruloesclerosis y nefropatía inducida por IgA, del 26 de Febrero de 2020, de LIGAND PHARMACEUTICALS, INC.: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre […]
Derivados de pirrolidina novedosos, del 1 de Enero de 2020, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un compuesto de fórmula (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(5-metil-tetrazol-2-il)-2-trifluorometil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico […]
Compuestos heterocíclicos y usos de estos, del 1 de Enero de 2020, de PLEXXIKON, INC: Un compuesto de la formula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, un solvato, un hidrato, un tautomero, un estereoisomero o un analogo deuterado farmaceuticamente aceptable […]