VACUOLAR-TIPO (H+)-ATPASA-COMPUESTOS INHIBIDORES, COMPOSICIONES Y USOS DE LOS MISMOS.
Uso de al menos un compuesto de la fórmula:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US00/05582.
Solicitante: THE UNITED STATES GOVERNMENT AS REPRESENTED BY THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: OFFICE OF TECHNOLOGY TRANSFER, SUITE 325, 6011 EXECUTIVE BOULEVARD,ROCKVILLE, MD 20852-3804.
Inventor/es: BOYD, MICHAEL, R..
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
- A61K31/335 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. fungicromina.
- A61K31/336 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de tres eslabones, p. ej. oxirano, fumagilina.
- A61K31/357 A61K 31/00 […] › teniendo dos o más átomos de oxígeno en el mismo ciclo, p. ej. eteres en corona, guanadrel.
- A61K31/70 A61K 31/00 […] › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
- A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
Clasificación PCT:
- A61K31/365 A61K 31/00 […] › Lactonas.
- A61P15/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 15/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos. › para los trastornos de las gónadas o para favorecer la fertilidad, p. ej. inductores de la ovulación o de la espermatogénesis.
- A61P19/10 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para la osteoporosis.
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- A61P35/04 A61P […] › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la metástasis.
Clasificación antigua:
- A61K31/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
Fragmento de la descripción:
Vacuolar-tipo (H+)-ATPasa-compuestos inhibidores, composiciones y usos de los mismos.
Campo técnico
La presente invención hace referencia lactosas inhibidoras de (H+)-ATPasas del tipo vacuolar, composiciones y usos de las mismas.
Contexto de la invención
(H+)-ATPasas vacuolares (o del tipo vacuolar o tipo V) han sido descritas como "una bomba de protón universal de eucariotas" (Finboury Harrison Biochem, J., 324,697-712). Las (H+)-ATPasas del tipo vacuolar se encuentran presentes en muchos tejidos y células del cuerpo. Las actividades de (H+)-ATPasas vacuolares intracelulares están presentes en ciertos orgánulos, y son las responsables de mantener la acidez interna de los mismos. Este mantenimiento es esencial para una variedad de funciones fisiológicas como: clasificación de membranas y proteínas de los orgánulos; conversión de proinsulina; respuesta neurotransmisora; procesos degradantes celulares; y ciclos de receptores. Ver Mellman et al., Ann. Rev. Biochem., 55, 663-699 (1986); Forgac, Physiological Rev., 69,765-796 (1989); Stevens and Forgac, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 13, 779-808 (1997); Nelson,TIPS, 12, 71-75 (1991).
La actividad de (H+)-ATPasa del tipo vacuolar también se localiza en el interior de membranas de plasma especializadas. Ejemplos importantes incluyen la actividad de (H+)-ATPasa del tipo vacuolar en membranas de plasma de células del riñón intercaladas, osteoclastos y células de esperma. Ver Stone and Xie, Kidney Int., 33, 767-774 (1988); Vaananen et al, J. Cell, Biol., 111, 1305-1311, (1990); Blair et al, Science, 245, 855-857, (1987); Wang and Gluck, J. Biol. Chem., 265, 21957-21965 (1990); Hall and Chambers, Inflamm. Res., 45, 1-9 (1996); Hall and Schaueblin, Bone and Mineral, 27, 159-166 (1994); David and Barón, Exp. Opin. Invest. Drugs, 4, 725-740 (1995); Wassarman, Science, 235, 553-560 (1987); Nelson, TIPS, 12, 71-75 (1991).
Debido a la importancia que tiene la actividad de (H+)-ATPasa del tipo vacuolar en el mantenimiento de muchas funciones fisiológicas, los compuestos que inhiben la (H+)-ATPasa del tipo vacuolar tendrán aplicaciones farmacológicas útiles en diferentes situaciones. Ver las publicaciones de Nelson, TIPS, 12, 71-74 (1991), and Keeling et al., Ann. New York Acad. Sci.,834, 600-608 (1997), y las referencias que se encuentran en dichas publicaciones. Por ejemplo, un inhibidor dado de (H+)-ATPasa del tipo vacuolar puede ser útil contra uno o más estados de enfermedad o funciones fisiológicas, en la que es deseable inhibir un proceso que tiene lugar en el interior de los orgánulos mediado por (H+)-ATPasa del tipo vacuolar, como acidificación, acumulación de un neurotransmisor, regeneración de receptores, almacenamiento liposomal y similares. Ver Mellman et al., Ann. Rev. Biochem., 55,663-699 (1986); Forgac, Physiological Rev., 69, 765-796 (1989); Stevens and Forgac, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 13, 779-808 (1997); Nelson, TIPS, 12, 71-75 (1991). De manera similar, un compuesto inhibidor dado de (H+)-ATPasa del tipo vacuolar puede ser útil contra uno o más estados de enfermedad o funciones fisiológicas en la que es deseable modificar un proceso mediado por (H+)-ATPasa del tipo vacuolar en la membrana del plasma, como acidificación urinaria, reabsorción ósea, o la secreción ácido cromosomal necesaria para la fertilidad. Ver Stone and Xie, Kidney Int., 33, 767-774 (1988); Vaananen et al, J. Cell. Biol., 111, 1305-1311 (1990); Blair et al., Science, 245, 855-857 (1987); Wang and Gluck, J. Biol. Chem., 265, 21957-21965 (1990); Hall and Chambers, Inflamm. Res., 45, 1-9 (1996); Hall and Schaueblin, Bone and Mineral, 27, 159-166 (1994); David and Barón, Exp. Opin. Invest. Drugs, 4, 725-740 (1995); Wassarman, Science, 235, 553-560 (1987); Nelson, TIPS, 12, 71-75, (1991).
Los compuestos que inhiben (H+)-ATPasas del tipo vacuolar también tendrán una importante utilidad como adyuvantes en terapias de cáncer. Por ejemplo, hay bibliografía que indica la participación de (H+)-ATPasas del tipo vacuolar en procesos relacionados con proliferación celular, angiogénesis, invasividad de células tumorales, metástasis y resistencia a fármacos (ver, por ejemplo, Akifusa et. al., Exp. Cell Res., 238, 82-89 (1998); Altan et al., J. Exp. Med., 187,1583-1598 (1998); Gerard et al., J. Exp. Biol., 201, 21-31 (1998); Ishii et al., J. Antibiot., 48,12-20 (1995); Moriyama et al., J. Biochem., 115, 213-218 (1994); Ohkuma et al., In Vitro Cell Devel. Biol., 29A, 862-866 (1993); Perona et al., Nature, 334, 438-440 (1988); Montcourrier et al., J. Cell Sci., 107, 2381-2391 (1994); Montcourrier et al., Clin. Exp. Metastatis, 15, 382-392 (1997); Martinez-Zaguilan et al., Ann. NY Acad. Sci., 671, 478-480 (1992); Martinez-Zaguilan et al., Am. J. Physiol., 265, C1015-C1029 (1993); Martinez-Zaguilan et al., J. Cell. Physiol., 176, 196-205 (1998); Nishihara et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 212, 255-262 (1995); Manabe et al., J. Cell Physiol., 157, 445-452 (1993); Kinoshita et al., FEBS Lett., 337, 221-225 (1994); Kinoshita et al., FEBS Lett., 398,61-66 (1996); Ohta et al., Brit. J. Cancer, 73, 1511-1517 (1996); Ohta et al., J. Pathol., 185, 324-330 (1998); Marquardt et al., J. Natl. Cancer Inst., 83, 1098-1102 (1991); and Banderra et al., Int. J. Oncol., 12, 711-715 (1998)).Por lo tanto, los compuestos que inhiben estos fenómenos serán adyuvantes adecuados para quimioterapia de cáncer.
WO 99 051136 A describe lactonas microcíclicas, composiciones de las mismas y métodos para prevenir y tratar cáncer usando estos compuestos, opcionalmente con al menos un compuesto adicional.
Entre los numerosos retos que se ha planteado la investigación de química medicinal se encuentra el reto consistente en la identificación de nuevas formas inhibidoras de (H+)-ATPasa del tipo vacuolar aplicables a tratamientos médicos. Las técnicas puramente sintéticas en la identificación de nuevos agentes inhibidores de (H+)-ATPasa del tipo vacuolar no han dado buenos resultados en la mayoría de los casos, en parte debido a las limitaciones tecnológicas y humanas inherentes en las síntesis en el laboratorio. Aunque los metabolitos biológicos proporcionan vastos recursos para nuevos compuestos químicos estructural mente diversos, algunos de los cuales han demostrado actividad biológica, los agentes disponibles para explotar oportunidades terapéuticas por medio de la inhibición de (H+)-ATPasa del tipo vacuolar han sido pocos hasta la fecha. La concamicina, por ejemplo, está entre los pocos inhibidores potentes de (H+)-ATPasa del tipo vacuolar hasta la fecha descubiertos, pero es estructuralmente compleja y no proporciona una buena platilla a partir de la cual se pueden preparar inhibidores (H+)-ATPasa del tipo vacuolar más simples y sintéticamente más prácticos.
Por lo tanto, aún existe la necesidad de nuevos inhibidores de (H+)-ATPasa del tipo vacuolar, composiciones farmacéuticas y métodos para usar tales compuestos. La presente invención proporciona el uso de tales compuestos, composiciones en medicina. Estas y otras ventajas de la presente invención, así como características inventivas adicionales, resultarán aparentes a partir de la descripción de la invención aquí incluida.
Breve resumen de la invención
La presente invención proporciona el uso de acuerdo con la reivindicación 1.
Los compuestos usados de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor adicional de H+)-ATPasa del tipo vacuolar distinto al del compuesto de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1 es una representación general de ciertos compuestos que se usan en la presente invención en la que H1-H10 denota sustituyentes de hidrógeno que producen señales NMR características.
Fig. 2 ilustra un motivo componente estructural para los compuestos.
Fig. 3 ilustra la estereoquímica absoluta de salicilihalamida A.
Fig. 4A ilustra una estructura componente parcial usada en el análisis estructural de salicilihalamida A.
Fig. 4B ilustra una estructura componente parcial usada en el análisis estructural de salicilihalamida A.
Fig. 4C ilustra una estructura componente parcial usada en el análisis estructural de salicilihalamida A.
Reivindicaciones:
1. Uso de al menos un compuesto de la fórmula:
donde:
R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno de ellos es H, un alquilo, arilo, R6CH2-, R6CO-, o R6SO2- de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado, donde R6 es H, alquilo, o arilo cadena recta o ramificada, saturado o no saturado;
R3 es H, un alquilo, un arilo, una oxima, o un éter de oxima metilo de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado;
el anillo aromático de la fórmula (I) se sustituye o no se sustituye por al meno un sustituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano;
los sustituyentes de alquilo saturado, alquilo y arilo no saturado definidos en R1-R3 y R6 se sustituyen o no se sustituyen por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano; y
Z es un enlazador contiguo que consiste en una cadena de 0-12 átomos que, junto con los cinco átomos que comienzan con el carbono del anillo aromático de la fórmula (I) en meta-relación con OR1 y terminando con el carbono directamente unido al oxígeno alquilo de lactona de la fórmula (I) estando dichos carbonos covalentemente enlazados con cualquier extremo de Z, forman íntegramente un anillo con 5-17 miembros;
o una sal, un éster o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la inhibición terapéutica de (H+)-ATPasa de tipo vacuolar en acidificación urinaria, reabsorción ósea, osteoporosis, angiogénesis, glaucoma, y enfermedad de Alzheimer.
2. El uso de la reivindicación 1, donde Z es un enlazador contiguo que consiste en una cadena de 7-12 átomos que, junto con los cinco átomos que comienzan con el carbono del anillo aromático de la fórmula (I) en meta-relación con OR1 y terminando con el carbono directamente unido al oxígeno alquilo de lactona de la fórmula (I) estando dichos carbonos covalentemente enlazados con cualquier extremo de Z, forman íntegramente un anillo con 13-17 miembros.
3. El uso de la reivindicación 1 o 2, donde dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en:
donde:
R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno de ellos es H, un alquilo, arilo, R6CH2-, R6CO-, o R6SO2- de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado, donde R6 es H, alquilo, o arilo cadena recta o ramificada, saturado o no saturado;
R3 es H, un alquilo, un arilo, una oxima, o un éter de oxima metilo de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado;
R4 es H, un alquilo o R7CH2-, donde R7 es R6O-, R6CO-, o R6SO3-;
R5 y R5' son iguales o diferentes y cada uno de ellos es H, un alquilo, arilo, glicosalido, R6CH2-, R6CO-, o R6SO2- de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado, donde R6 es H, alquilo, o arilo cadena recta o ramificada, saturado o no saturado;
el alquilo saturado, el alquilo no saturado y el arilo definido en R1-R3, R5, R5' y R6, y el alquilo definido en R4' no se sustituyen o se sustituyen por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano, y
el anillo aromático desde la fórmula (IA) hasta (IE) es no sustituido o sustituido por al meno un sustituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos.
4. El uso de la reivindicación 3, donde dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en:
o una sal, un éster o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de la reivindicación 1, donde Z es un enlazador contiguo que consiste en una cadena de 0-6 átomos que, junto con los cinco átomos que comienzan con el carbono del anillo aromático de la fórmula (I) en meta-relación con OR1 y terminando con el carbono directamente unido al oxígeno alquilo de lactona de la fórmula (I) estando dichos carbonos covalentemente enlazados con cualquier extremo de Z, forman íntegramente un anillo con 5-11 miembros.
6. El uso de la reivindicación 1 o 5, donde dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en:
donde:
R1-R3 son como se definen en la reivindicación 1;
R5'' es un alquilo, arilo, glicosalido, R6CH2-, R6CO-, o R6SO2- de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado, donde R6 es tal y como se define en la reivindicación 1;
el alquilo saturado, el alquilo y el arilo no saturado definidos en R5'' se sustituyen o se sustituyen por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano
A es un enlace covalente o un conector de alquilo no saturado de cadena recta C1-C6 que se sustituye o no se sustituye por una o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano;
X es un enlace covalente o un conector de alquilo no saturado de cadena recta C1-C5 que se sustituye o no se sustituye por una o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano; y
W es O, S, C(O), C(S), S(O)n, o N-R4', donde R4' es H, C1-C6, un alquilo, un arilo, R6CH2-, R6CO-, o R6SO2- saturado o no saturado, de cadena recta o ramificada; R6 es como se define en la reivindicación 1, y n es un número entero entre 0 y 2.
7. el uso de la reivindicación 6, donde dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en:
donde R5'' es N-acetilo-ß-D-glucosamida.
8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el medicamento está además formado por una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto adicional diferente al compuesto definido en las reivindicaciones 1-7.
9. El uso de la reivindicación 8, donde dicho compuesto adicional se selecciona del grupo consistente en bafilomicinas y concanamicinas.
10. El uso de la reivindicación 9, donde dicho compuesto adicional es concanamicina A.
11. El uso de la reivindicación 9, donde dicho compuesto adicional es bafilomicina A.
12. Una composición que está formada por una cantidad efectiva inhibidora de (H+) ATPasa de tipo vacuolar de al menos un compuesto de la fórmula:
donde:
R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno de ellos es H, un alquilo, arilo, R6CH2-, R6CO-, o R6SO2- de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado, donde R6 es H, alquilo, o arilo cadena recta o ramificada, saturado o no saturado;
R3 es H, un alquilo, un arilo, una oxima, o un éter de oxima metilo de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado;
los sustituyentes de alquilo saturado, alquilo y arilo no saturado definidos en R1-R3 y R6 se sustituyen o no se sustituyen por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano;
el anillo aromático de la fórmula (I) se sustituye o no se sustituye por al meno un sustituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano; y
Z es un enlazador contiguo que consiste en una cadena de 0-6 átomos que, junto con los cinco átomos que comienzan con el carbono del anillo aromático de la fórmula (I) en meta-relación con OR1 y terminando con el carbono directamente unido al oxígeno alquilo de lactona de la fórmula (I) estando dichos carbonos covalentemente enlazados con cualquier extremo de Z, forman íntegramente un anillo con 5-11 miembros, o una sal, un éster o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable; y un portador farmacéuticamente aceptable.
13. La composición de la reivindicación 12, donde dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en:
donde:
R1-R3 son como se definen en la reivindicación 12;
A es un enlace covalente o un conector de alquilo no saturado de cadena recta C1-C6 que se sustituye o no se sustituye por una o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano;
X es un enlace covalente o un conector de alquilo no saturado de cadena recta C1-C5 que se sustituye o no se sustituye por una o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano; y
W es O, S, C(O), C(S), S(O)n, o N-R4-, donde R4' es H, C1-C6, un alquilo, un arilo, R6CH2-, R6CO-, o R6SO2- saturado o no saturado, de cadena recta o ramificada, donde R6 es como se define en la reivindicación 12, y n es un número entero entre 0 y 2.
14. La composición de la reivindicación 13, donde dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en:
15. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 12-14, que además comprende una cantidad efectiva inhibidora de (H+)-ATPasa de tipo vacuolar de al menos un compuesto adicional diferente al compuesto definido en las reivindicaciones 12-14.
16. La composición de la reivindicación 15, donde dicho compuesto adicional se selecciona del grupo consistente en bafilomicinas y concanamicinas.
17. La composición de la reivindicación 15 o 16, donde dicho compuesto adicional es concanamicina A.
18. La composición de la reivindicación 15 o 16, donde dicho compuesto adicional es bafilomicina A1.
19. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 12, 14 o 16 donde dicha cantidad efectiva inhibidora de (H+)-ATPasa de tipo vacuolar es efectiva para inhibir la acidificación intra-organular de orgánulos intracelulares.
20. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 12, 14 o 16 donde dicha cantidad efectiva inhibidora de (H+)-ATPasa de tipo vacuolar es efectiva para inhibir acidificación urinaria.
21. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 14 o 16 donde dicha cantidad efectiva inhibidora de (H+)-ATPasa de tipo vacuolar es efectiva para inhibir reabsorción ósea.
22. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 21 donde dicha cantidad efectiva inhibidora de (H+)-ATPasa de tipo vacuolar es efectiva para tratar osteoporosis.
23. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 12, 14 o 16 donde dicha cantidad efectiva inhibidora de (H+)-ATPasa de tipo vacuolar es efectiva para inhibir angiogénesis.
24. El uso de al menos un compuesto de la fórmula:
donde:
R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno de ellos es H, un alquilo, arilo, R6CH2-, R6CO-, o R6SO2- de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado, donde R6 es H, alquilo, o arilo cadena recta o ramificada, saturado o no saturado;
R3 es H, un alquilo, un arilo, una oxima, o un éter de oxima metilo de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado;
el anillo aromático de la fórmula (I) se sustituye o no se sustituye por al meno un sustituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano;
los sustituyentes de alquilo saturado, alquilo y arilo no saturado definidos en R1-R3 y R6 se sustituyen o no se sustituyen por al menos un sustituyente seleccionado del grupo consistente en halógeno, un nitro, un amino, un hidroxil, un tio, un acilo, un alquilo, y un ciano; y
Z es un enlazador o conector contiguo que consiste en una cadena de 0-6 átomos que, junto con los cinco átomos que comienzan con el carbono del anillo aromático de la fórmula (I) en meta-relación con OR1 y terminando con el carbono directamente unido al oxígeno alquilo de lactona de la fórmula (I) estando dichos carbonos covalentemente enlazados con cualquier extremo del conector Z, forman íntegramente un anillo con 5-11 miembros, o una sal, un éster o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la inhibición profiláctica o terapéutica de acidificación urinaria, reabsorción ósea, osteoporosis, angiogénesis.
25. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 12-18, donde la cantidad efectiva inhibidora de (H+)-ATPasa de tipo vacuolar es efectiva para tratar glaucoma.
26. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 12-18, donde la cantidad efectiva inhibidora de (H+)-ATPasa de tipo vacuolar es efectiva para tratar enfermedad de Alzheimer.
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