Utilización de dosis bajas de IGF-I en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores,

antioxidantes y anabolizantes.

La presente invención se refiere a la administración de IGF-I en dosis bajas en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes, y a su uso en la elaboración de productos con efecto neuroprotector, antioxidante y anabolizante. En particular, la aplicación de la presente invención se refiere a mamíferos, incluyendo obviamente al ser humano. El tratamiento sustitutivo o compensatorio con IGF-I incrementa las concentraciones de testosterona libre y normaliza la capacidad total antioxidante en suero así como el grado de peroxidación lipídica y la actividad específica de la enzima superóxido dismutasa (SOD) en corteza cerebral y en hipocampo. La administración de IGF-I también se observan efectos beneficiosos en hígado en lo que respecta a la peroxidación lipídica, a la actividad de enzimas antioxidantes, y a la función mitocondrialen general

Utilización de dosis bajas de IGF-I en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes.

Sector de la técnica

La presente invención se engloba en el sector de las preparaciones de uso médico relacionadas con la actividad terapéutica de compuestos o composiciones.

Estado de la técnica

IGF-I es una hormona peptídica que se sintetiza, sobre todo, en el hígado por el estímulo de la GH. En condiciones fisiológicas, se establece entre la hipófisis y el hígado mecanismos de retracción negativa como los de cualquier glándula endocrina. Ese IGF-I circulante media la mayoría de los efectos sistémicos tradicionalmente atribuidos a la GH (Physiol. Rew., 1990, 70: 591-613).

Esta hormona peptídica de síntesis hepática IGF-I es capaz de unirse a 4 receptores distintos (receptor de la insulina; receptor IGF tipo I; el receptor IGF híbrido y el receptor IGF tipo II). La biodisponibilidad de IGF-I está estrictamente regulada por al menos doce proteínas transportadoras (binding proteins, BP-IGF), que modulan su vida media, biodisponibilidad y accesibilidad a los tejidos (Physiol. Rew., 1990, 70: 591-613; Cytokine Growth Factor Rev., 1997, 8: 45-62).

Es bien conocido que la deficiencia de insulina constituye la diabetes, o la de hormonas tiroideas el hipotiroidismo, y que el tratamiento sustitutivo resuelve el cuadro clínico. Estas situaciones de deficiencia nos permiten conocer, con matices, los múltiples efectos fisiológicos de cada una de estas hormonas. Es reciente el conocimiento que tenemos de las situaciones de deficiencia de IGF-I, en las cuales el tratamiento sustitutivo podría ser una estrategia terapéutica eficaz.

De las situaciones de deficiencia de IGF-I, la mejor conocida es el Síndrome de Laron o Enanismo de Laron (N. Engl. J. Med., 1996, 334: 463-465), caracterizada por una alteración genética que condiciona la ausencia de receptores para la GH en hígado, con la correspondiente deficiencia de IGF-I, mientras que existen niveles normales o incluso altos de GH. La deficiencia de IGF-I causa el enanismo y falta de desarrollo de estos niños. El tratamiento sustitutivo con IGF-I normaliza el crecimiento y el desarrollo (J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 1995, 8: 149-158).

Otra condición de deficiencia de IGF-I, en este caso en la edad adulta, es la cirrosis hepática: el hígado en la medida que se fibrosa, pierde receptores para la GH y las amplias zonas de necrosis, o de parénquima mal irrigado, comprometen progresivamente la capacidad biosintética del hígado. El IGF-I es una de las muchas proteínas hepáticas que ven comprometida su síntesis en la cirrosis hepática (Clin. Sci. Mol. Med., 1974, 47: 359-366).

Sin embargo, no se estableció que la cirrosis era una situación de "deficiencia de IGF-I" hasta que se vinculó esa deficiente síntesis de IGF-I con la desnutrición progresiva que experimenta el paciente cirrótico. Tras intuir esta relación se caracterizó la cirrosis hepática avanzada como una condición de deficiencia de IGF-I y se propuso la terapia sustitutiva como una estrategia terapéutica. En efecto, ese tratamiento a dosis bajas, indujo efectos hepatoprotectores y antifibrogénicos y múltiples acciones sistémicas, anabolizantes y antioxidantes; mejorando el estado nutricional, la absorción intestinal de aminoácidos y azúcares, la osteopenia y el hipogonadismo (Gastroenterology, 1997, 113: 1180-1187 y 1682-1691; J. Hepatol., 1997, 26: 191-202; J. Hepatol., 1998, 28: 122-131; J. Physiol. Biochem., 2000, 56: 91-99; Hepatology, 2000, 31: 592-600; Liver, 2001, 37: 215-219; Int. J. Biochem. Cell Biol., 2002, 34: 242-252; J. Physiol. Biochem., 2003, 59: 115-118; WJ Gastroenterology, 2004, 10: 2529-2534; BMC Gastroenterology, 2004, 4: 12-20; BMC Gastroenterology, 2005, 5: 7-14; BBA, 2001, 1536: 185-195; J. Hepatol., 2005, 14: 118-125).

Además de la importancia del hígado como glándula endocrina, de estos resultados se dedujo el relevante papel de la GH en el organismo adulto. Cabe resaltar que es precisa la adecuada función del eje GH-IGF-I para el buen estado funcional de múltiples órganos y tejidos por los efectos anabolizantes y antioxidantes de esta hormona de síntesis hepática. Estos y otros datos propician abordar una tercera condición de deficiencia de IGF-: el envejecimiento.

Efectivamente, con la edad el eje GH-IGF-I experimenta un declive (J. Endrocrinol. Invest., 2005, 28: 94-98 y 99-108): 1) disminuye la amplitud, el pulso y la fracción de GH; 2) paralelamente, acontece una progresiva disminución de las concentraciones de IGF-I; 3) Estudios en ratones deficientes en GH ponen de manifiesto una aceleración en el proceso de involución asociado al envejecimiento.

Por lo tanto, se pueden distinguir tres premisas de interés:

Por otra parte, la amplia difusión de receptores para IGF-I en el cerebro y en la médula espinal permiten suponer que estos efectos pudieran ser similares en el SNC (Endocrinology, 1988, 1123: 2089-99). Además, existen antecedentes demostrando efectos neuroprotectores y neurotróficos de esta hormona (Brain Res., 2003, 991: 34-45; Prog. Neurobiol., 2003, 70: 443-462 Brain Res. Mol. Brain Res., 2004, 131: 33-50; Neuroreport, 2004, 15: 2251-4; Brain Res., 2004, 1009: 213-218; Eur. J. Pharmacol., 2004, 490: 25-31; J. Neurosci. Res., 2004, 76: 98-103; Eur. J. Neurosci., 2005, 21: 1489-1502).

Una revisión extensa de la bibliografía pone de manifiesto cierta polémica en lo que respecta a la implicación de IGF-I en el envejecimiento (Mech. Ageing Dev., 2004, 125: 397-403; Mech. Ageing Dev., 2005, 126:305-307; Endocrinology, 2005, 146: 2920-2932). Aunque en los últimos años se ha incrementado la proporción de publicaciones que sugieren que los mecanismos genéticos y endocrinos identificados y bastante estudiados en roedores, incluyendo el papel de IGF-I, pueden ser similares a los de otras especies de mamíferos, incluyendo al ser humano (Horm. Res., 2004, 62: 104-109; Cell. Mol. Life Sci., 2005, 62: 320-343; Endocrinology, 2005, 146: 3718-3723), aún no se ha reconciliado la importancia de IGF-I, sobre todo en lo que se refiere al desarrollo, funcionamiento y mantenimiento del sistema nervioso central (Neurobiol. Aging, 2003, 24: 573-581; Growth Horm. IGF Res., 2004, 14: S39-S43; Neurobiol. Aging, 2005, 26: 929-937; Cereb. Cortex, 2005, 15: 571-577) con el efecto observado en roedores transgénicos o mutantes sobre la longevidad, en los que la disrupción de la señalización vía IGF-I condiciona una mayor longevidad (Trends Genet., 2002, 18: 295-231; Nature, 2003, 421: 182-187; Biogerontology, 2003, 4: 1-8). No obstante, diversos autores critican el uso de dichos modelos genéticamente alterados basándose en que los mismos presentan múltiples deficiencias endocrinas adicionales e incluso anomalías en el desarrollo (J. Gerontol. BBiol., 2002, B177-B188; Trends Genet., 2002, 18: 295-301; Biogerontology, 2003, 4: 1-8). La presente invención demuestra, usando como modelo roedores no modificados genéticamente, que la administración de IGF-I en dosis bajas a mamíferos adultos que muestran síntomas característicos de envejecimiento induce efectos beneficiosos que difícilmente pueden promover una aceleración en el proceso de envejecimiento.

En lo que respecta a la literatura "patente", existen múltiples documentos en los que se comentan efectos beneficiosos de IGF-I y en los que se reivindica el uso de dicha hormona, en general o de alguna de sus isoformas, para el tratamiento de de pérdida de masa muscular (por ejemplo WO8803409, WO9401101, WO9910013), de afecciones cardiacas (por ejemplo WO03066082), y principalmente de desórdenes neuronales (por ejemplo WO9014838, WO9308826, WO9302695, WO9801128, WO0136483). Sin embargo, son escasos los documentos en los que se relaciona IGF-I y envejecimiento (por ejemplo WO9401101, WO03000861, WO2004085996), y, aunque en algunos (EP1349559, WO2005039546) de ellos se aborda un objetivo que puede entenderse próximo al descrito en la presente invención, la forma de hacerlo es diferente: por ejemplo, mientras que en el documento WO2005039546 se administran compuestos que inciden en los niveles de IGF-I, en la presente invención se refiere la administración...

1. Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I (IGF-I) en dosis bajas para la preparación de productos con efectos neuroprotectores, antioxidantes y anabolizantes frente al envejecimiento.

2. Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I (IGF-I) en dosis bajas según la reivindicación anterior en la que dichos productos son medicamentos o composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de IGF-I.

3. Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I (IGF-I) en dosis bajas según las reivindicaciones anteriores que comprende la administración vía oral, percutánea, subcutánea, intramuscular, intraarticular, o intravenosa.

4. Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I (IGF-I) en dosis bajas según la reivindicación anterior que comprende la administración por vía oral a través de alimentos enriquecidos, por ejemplo leche natural, leche artificial o calostro (colostrum).

5. Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I (IGF-I) en dosis bajas según la reivindicación anterior en la que el producto comprende, además, un excipiente farmacéuticamente compatible con IGF-I.