Uso del ácido maslínico para el tratamiento de dolores de naturaleza nociceptiva,

inflamatoria y neurogénica. La presente invención se refiere al uso del ácido maslínico y cualquiera de sus derivados para el tratamiento de procesos patológicos dolorosos, de naturaleza (1) nociceptiva, (2) inflamatoria o (3) neurogénica, por cualquier medio galénicamente aceptable y muy especialmente por vía tópica, incluyendo composiciones que contengan ácido maslínico, cualquiera de sus derivados, o mezclas naturales, sintéticas o semisintéticas ricas en maslínico o sus derivados

Uso del ácido maslínico para el tratamiento de dolores de naturaleza nociceptiva, inflamatoria y neurogénica.

La presente invención se refiere al uso del ácido maslínico y cualquiera de sus derivados para el tratamiento de procesos patológicos dolorosos, de naturaleza (1) nociceptiva, (2) inflamatoria o (3) neurogénica, por cualquier medio galénicamente aceptable y muy especialmente por vía tópica, incluyendo composiciones que contengan ácido maslínico, cualquiera de sus derivados, o mezclas naturales, sintéticas o semisintéticas ricas en maslínico o sus derivados.

Estado de la técnica

El ácido oleanólico (3-betahidroxi-28-carboxiolean-12-eno) es un ácido triterpénico ubicuamente repartido en el reino vegetal. Así, la base de datos fitoquimica del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos recoge su presencia en casi un centenar de plantas, entre las que se encuentra la Olea europaea, así como una serie de actividades biológicas comprobadas (antiabortivo, anticariogénico, antifertilidad, antihepatotóxico, antiinflamatorio, antisarcómico, preventivo del cáncer, cardiotónico, diurético, hepatoprotector y uterotónico). Existen algunas referencias que demuestran la eficacia del ácido oleanólico en modelos experimentales de dolor nociceptivo somático y visceral en ratón [Maia et al., Pharmacol Res. (2006) 54: 282-286; Maia et al., Biol Pharm Bull. (2006) 29:82-5]. Igualmente, los resultados obtenidos en un ensayo clínico piloto [Lukaczer et al., Phytother Res. (2005) 19: 864-869], también sugieren cierta eficacia del ácido oleanólico en la reducción del dolor en pacientes con artritis, aunque en este caso el ácido oleanólico fue administrado en comprimidos, en combinación con un extracto de romero (Rosmarinus officinalis) e iso-alfa ácidos reducidos procedentes del lúpulo (Humulus lupulus). En dichos comprimidos se desconoce la proporción de cada uno de los componentes, incluido el ácido oleanólico.

El ácido maslínico (2-alfa,3-betadihidroxi-28-carboxiolean-12-eno), también denominado ácido crataególico, es un ácido mucho menos repartido en la naturaleza, habiendo sido detectado en una decena de plantas. Se conoce su actividad como antihistamínico y anticanceroso, aunque su escasez hace que no se haya estudiado extensamente. El aislamiento de los ácidos oleanólico y maslínico de las ceras de la superficie del fruto de la Olea europaea, ha sido descrito [Bianchi,G., Pozzi,N. And Vlahov, G. Phytochemistry (1994) 37, 205-207] mediante la extracción metanólica de olivas previamente lavadas con cloroformo. La separación de este tipo de ácidos ha sido descrita mediante cromatografía en contracorriente de alta velocidad (HSCCC) [Du, Q.Z., Xiong, X.P. and Ito, Y.; Journal of Liquid Chromatography (1995) 18. 1997-2004].

La Universidad de Granada, en su solicitud de patente ES2111498 describe un procedimiento de aprovechamiento industrial de los ácidos oleanólico y maslínico contenidos en los subproductos de la molturación de la aceituna. Este procedimiento permite obtener un material adecuado para multitud de aplicaciones.

Existe en la actualidad, un gran número de patentes en las que el ácido maslínico actúa como componente activo: agente antitumoral US2003153538 o WO0252956; inductor de apoptosis WO03057224; alimento anorético WO203039270 y WO03011267; agente externo para la piel y blanqueador US2003133958; tratamiento de lesiones vasculares WO02078685.

En algunas publicaciones se sugiere que este triterpeno puede tener también una actividad antiinflamatoria y antioxidante al inhibir la liberación de las citoquinas pro-inflamatorias IL-6 y TNFa y la producción de NO y del peroxido de hidrogeno (ROS) en macrófagos peritoneales murinos estimulados con LPS [Marquez-Martín et al., Free Radic. Res. (2006) 40: 295-302]. Sin embargo, los mismos autores no encuentran un efecto claro del ácido maslínico sobre la producción de citoquinas pro-inflamatorias en células mononucleares de sangre periférica humana [Marquez-Martín et al., Cytokine (2006) 36: 11-17]. En todo caso, lo que estas discrepancias ponen de manifiesto es que las respuestas no son homogéneas y por tanto no son predecibles, lo que hace necesario el estudio en cada modelo y/o tipo de tejido.

No aparecen referencias bibliográficas que relacionen el ácido maslínico con tratamientos de dolor.

Actualmente el tratamiento del dolor es de gran importancia en medicina ya que es necesario el hallazgo de nuevas terapias más eficaces y/o mejor toleradas que las actualmente disponibles para combatirlo. Esto se pone de manifiesto en el gran número de trabajos científicos en investigación básica y clínica sobre nuevas estrategias para el tratamiento del dolor que en los últimos años han ido apareciendo.

Entre las distintas definiciones de dolor, la más aceptada es la que propone la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (International Association for the Study of Pain, IASP) que define al dolor como "una experiencia sensorial y emocional desagradable con daño tisular real o potencial o descrito en términos de dicho daño". A pesar de que el dolor es siempre subjetivo, es posible clasificarlo. Los principales subtipos de dolor sobre los que versa esta invención son: (1) dolor nociceptivo (es decir, dolor causado por activación directa de los nociceptores [2008 IASP Pain Terminology, http://www.iasp-pain.org]), (2) dolor inflamatorio (es decir, dolor causado por lesión tisular con inflamación [Woolf, Br. J. Anaesth. 75: 169-176, 1995]) y (3) dolor neurogénico (es decir, dolor causado por una lesión primaria, disfunción o alteración transitoria en el sistema nervioso periférico o central [1994 IASP Pain Terminology, http://www.iasp-pain.org]).

El dolor (1) de tipo nociceptivo suele responder bien al tratamiento con analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y con analgésicos opiáceos, según la escalera de la OMS [Krakowski et al., Br. J. Cancer (2003) 89, S67-S72]. No obstante, ambos tipos de fármacos producen con frecuencia efectos secundarios. Por ejemplo, los AINEs pueden producir alteraciones y lesiones gastrointestinales, reducción de la función renal con retención de agua, sodio y potasio y reacciones de hipersensibilidad entre otras. Los analgésicos opiáceos producen con frecuencia nauseas y vómitos, estreñimiento, depresión respiratoria, así como tolerancia y dependencia entre otros efectos secundarios.

El dolor (2) de tipo inflamatorio responde a tratamientos con AINEs, aunque como se ha comentado anteriormente estos fármacos producen con frecuencia efectos secundarios [Munir et al., Med Clin North Am (2007)91: 97-111]. Así mismo, los antiinflamatorios esteroideos, también denominados corticosteroides, son eficaces para el tratamiento de la inflamación [Stephens et al., Am. Fam. Physician (2008) 78: 971-976], pero pueden provocar la supresión de la secreción endógena de esteroides, ulcera peptídica, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, diabetes, osteoporosis y glaucoma entre otros efectos secundarios.

El dolor neurogénico (3) responde a la administración de algunos antiepilépticos (como gabapentina, pregabalina o carbamazepina) y de antidepresivos tricíclicos (como amitriptilina) [Jackson, Pain Pract. (2006) 6: 27-33], pero más de una tercera parte de los pacientes no responden a ningún tratamiento, por lo que son necesarios nuevos fármacos eficaces para su tratamiento.

Explicación de la invención

La presente invención describe el uso del ácido maslínico o cualquiera de sus derivados para el tratamiento sintomático de cualquier clase de dolor clínicamente adscribible a tipo (1) nociceptivo, y/o tipo (2) inflamatorio y/o tipo (3) neurogénico.

En esta invención, se demuestra la eficacia del tratamiento incluso por administración tópica. Es muy importante destacar este hecho puesto que permite localizar de una forma rápida y eficaz altas concentraciones del producto activo o sus sales biológicamente aceptables, por lo que se logra un efecto rápido sobre el dolor experimentado.

En la presente invención, y como consecuencia de los resultados obtenidos, mostrados en la sección de ejemplos, se demuestra que:

La administración subcutánea de ácido maslínico inhibe el dolor inducido por estímulos de tipo químico...

1. Uso del ácido maslínico o cualquiera de sus derivados para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías dolorosas de naturaleza nociceptiva (somática o visceral), inflamatoria o neurogénica.

2. Uso del ácido maslínico o cualquiera de sus derivados según cualquiera de las reivindicaciones 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías dolorosas seleccionadas de la lista que comprende: dolor canceroso, dolor postoperatorio, dolor reumatológico, dolor neurogénico, dolor neuropático, dolor postraumático (incluyendo el dolor asociado a las lesiones deportivas), dolor inducido por fármacos (antineoplásicos, antiretrovirales, etc), dolor causado por patologías viscerales.

3. Uso de extracto glicolado o análogo de alto contenido en ácido maslínico según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2.