Uso de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero,

enfermedad o afección médica que responde a la inhibición o reducción de la angiogénesis y se selecciona de artritis reumatoidea; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa:

Uso de piridil amidas como inhibidores de la angiogénesis.

Campo de la invención

La invención se refiere al uso de derivados de piridil amida de acuerdo con las reivindicaciones -solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes -en el tratamiento de una enfermedad de acuerdo con las reivindicaciones en mamíferos, especialmente en seres humanos y al uso de dicho compuesto - solo o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes -en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de acuerdo con las reivindicaciones de mamíferos, especialmente de seres humanos, en los que se ha producido angiogénesis inapropiada, excesiva o no deseable, y a su prevención.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades crónicas a menudo van acompañadas de angiogénesis profunda, que puede contribuir a, o mantener un estado inflamatorio y/o proliferativo o que conduce a la destrucción de los tejidos a través de la proliferación invasiva de los vasos sanguíneos.

El término angiogénesis se usa generalmente para describir el desarrollo de nuevos o el reemplazo de vasos sanguíneos, o neovascularización. Es un proceso necesario y fisiológicamente normal por el cual se establece la vasculatura en el embrión. La angiogénesis no se produce, en general, en el adulto normal. Muchas enfermedades, sin embargo, se caracterizan por la angiogénesis persistente y no regulada. Ejemplos de las mismas son retinopatías proliferativas, artritis reumatoide y psoriasis (N. Ferrara, J. Mol. Med. (1999) 77: pp. 527-543).

Además, se ha demostrado que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un regulador fundamental de la angiogénesis normal y anormal. El VEGF parece ser esencial para la vasculogénesis y angiogénesis embrionaria. Se estableció que, por ejemplo las concentraciones de VEGF, están elevadas en los humores acuoso y vítreo de los pacientes con retinopatías proliferativas tales como la retinopatía diabética (véase: N. Ferrara, J. Mol. Med. (1999) 77: pp. 527-543; y referencias mencionadas en la misma).

El reconocimiento o la participación de VEGF y/o la angiogénesis (o, en otras palabras, el crecimiento de los vasos) ha sido acompañado por la investigación para identificar y desarrollar inhibidores de VEGF (producción) y/o de la angiogénesis.

En los documentos WO 97/48695, WO 97/48696, WO 97/48397, WO 99/31063, WO 99/31060, WO 99/31087 y WO 99/31064 se describen amidas de piridil alcano-, piridil alqueno- y piridil alquino-ácidos, que se mencionan como agentes útiles como citostáticos e inmunosupresores, especialmente para la inhibición del crecimiento de células tumorales, preferiblemente para el tratamiento curativo de los tumores sólidos. Sin embargo, no se da indicación sobre la posibilidad de usar estos compuestos para la inhibición o la reducción del VEGF (producción) y/o de la angiogénesis y/o para el tratamiento de las enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada.

Sumario de la invención

Sorpresivamente se ha hallado que las piridil amidas de Fórmula I siguientes tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben la producción de VEGF y/o reducen significativamente la densidad de los vasos.

Los compuestos de Fórmula I permiten un inesperado nuevo abordaje terapéutico, especialmente para las enfermedades en cuyo tratamiento, y también para cuya prevención, la inhibición o la reducción de la angiogénesis y/o la inhibición o reducción de VEGF (producción) muestra efectos beneficiosos.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la inhibición o la reducción de la angiogénesis y se selecciona de: artritis reumatoide; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa, por inhibición o reducción de la angiogénesis en un mamífero:

en el que:

A se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo alquileno C_1-10, alquenileno C_2-10 y alquinileno C_2-10, miembros del grupo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_1-3, fluoro, cloro y bromo;

R¹ se selecciona de hidrógeno, alquilo C_1-6, fluoro, cloro, bromo y perfluoroalquilo C_1-3;

R² se selecciona de hidrógeno, alquilo C_1-6 y alquenilo C_2-6;

R³ se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo alquilo C_1-6, (cicloalquil C_5-8)-alquilo C_1-6, (heterociclil C_5-8)-alquilo C_1-6, alquil C_1-6-(heterociclil C_5-8)-alquilo C_1-6, y alquil C_1-5carbonil-(heterociclil C_5-8)-alquilo C_1-6, miembros del grupo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_1-6, fluoro, cloro, bromo, oxo, perfuoro-alquilo C_1-3, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilo C_5-8 y heterociclilo C_5-8.

La presente invención además se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se definieron anteriormente, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la producción de VEGF y se selecciona de artritis reumatoide; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa.

Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticas, como se definieron anteriormente, para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de las enfermedades o condiciones médicas en un mamífero definidas anteriormente.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la influencia de un compuesto de acuerdo con la invención sobre la inhibición del VEGF (producción) en células HepG2.

La Figura 2 muestra el efecto de un compuesto de acuerdo con la invención administrada a menores concentraciones sobre la angiogénesis en un modelo de RENCA murino en comparación con un control y un compuesto anti-angiogénico conocido.

La Figura 3 muestra el efecto de un compuesto de acuerdo con la invención administrada a concentraciones aumentadas sobre la angiogénesis en un modelo de RENCA murino en comparación con un control y un compuesto anti-angiogénico conocido.

Descripción detallada de la invención

Los términos generales usados en la presente memoria, dentro del contexto de la descripción, preferiblemente tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:

Cuando se mencionan los compuestos de Fórmula I también significan los tautómeros de los compuestos de Fórmula I.

Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, también significa un compuesto o sal único.

Los átomos de carbono asimétricos de la Fórmula I que están presentes opcionalmente pueden existir en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un doble enlace o un anillo pueden estar presentes en forma cis (es decir Z) o trans (es decir E), aunque -en general- se prefiere la forma trans. Los compuestos, en consecuencia, pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como diastereómeros de enantiómeros puros.

Las actividades descritas para los compuestos de acuerdo con la invención se pueden observar siempre que en la Fórmula I se cumplan los siguientes requisitos: (i) el anillo de piridina está sustituido en su posición 3 (pero no es su...

1. Uso de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la inhibición o reducción de la angiogénesis y se selecciona de artritis reumatoidea; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa:

en el que:

A se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo alquileno C_1-10, alquenileno C_2-10, y alquinileno C_2-10, miembros del grupo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_1-3, fluoro, cloro y bromo;

R¹ se selecciona de hidrógeno, alquilo C_1-6, fluoro, cloro, bromo y perfluoroalquilo C_1-3;

R² se selecciona de hidrógeno, alquilo C_1-6 y alquenilo C_2-6; R³ se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo alquilo C_1-6, (cicloalquil C_5-8)-alquilo C_1-6, (heterociclil C_5-8)-alquilo C_1-6, alquil C_1-6-(heterociclil C_5-8)-alquilo C_1-6 y alquil C_1-5carbonil-(heterociclil C_5-8)-alquilo C_1-6, miembros del grupo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_1-6, fluoro, cloro, bromo, oxo, perfluoro-alquilo C_1-3, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilo C_5-8 y heterociclilo C_5-8.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A se selecciona de etileno, n-propileno, i-propileno, n-butileno, etenileno, 1-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno y etinileno.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R¹ se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, fluoro y trifluorometilo.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R² se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo y etenilo.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R³ se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo ciclopentil-alquilo C_1-6, ciclohexil-alquilo C_1-6, pirrolidinil-alquilo C_1-6, piperidinil-alquilo C_1-6, alquil C_1-6-piperidinil-alquilo C_1-6, alquil C_1-5carbonilpiperidinil-alquilo C_1-6, piperazinil-alquilo C_1-6, alquil C_1-6-piperazinil-alquilo C_1-6, alquil C_1-5carbonil-piperazinil-alquilo C_1-6 y morfolinil-alquilo C_1-6, miembros que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_1-6, fluoro, cloro, bromo, oxo, perfluoroalquilo C_1-3, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, cicloalquilo C_5-8 y heterociclilo C_5-8.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R³ se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo: ciclohexil-alquilo C_1-6, piperidinil-alquilo C_1-6, alquil C_1-6-piperidinil-alquilo C_1-6, alquil C_1-5-carbonil-piperidinil-alquilo C_1-6, piperazinil-alquilo C_1-6, alquil C_1-6-piperazinil-alquilo C_1-6, alquil C_1-5-carbonil-piperazinil-alquilo C_1-6, miembros que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de butilo, pentilo, hexilo, fluoro, oxo, fenilo, bifenilo, bencilo, piridilo, pirrolilo, benzoílo, tiofenilo, furilo, ciclopentilo, ciclohexilo y piperidinilo.

7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R³ se selecciona del grupo que consiste en (1-acetil-piperidin-4-il)-butilo, (1-difenilacetilpiperidin-4-il)-butilo, [1-(3,3-difenilpropionil)-piperidin-4-il]-butilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-etilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-propilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-butilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-pentilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-hexilo, (1-bencilpiperidin-4-il)-butilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-metilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-etilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-propilo, (1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-pentilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-hexilo, (4-fenilo-piperidin-1-il)-butilo, (4,4-difenil-piperidin-1-il)-butilo, (1-benzoil-2,6-dioxo-piperidin-4-il)-butilo, (2,6-dioxo-3-fenil-piperidin-1-il)-butilo, (2,6-dioxo-4-fenil-piperidin-1-il)-butilo, (4-fenil-piperazin-1-il)-butilo, (4-fenil-piperazin-1-il)-pentilo, (4-fenil-piperazin-1-il)-hexilo, (4-difenilacetil-piperazin-1-il)-butilo, (4-benzoilpiperazin-1-il)-butilo y (4-bencil-2,6-dioxo-piperazin-1-il)-butilo.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en

N-[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(1-difenilacetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(1-difenilacetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-{4-[1-(3,3-difenilpropionil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[3-(1-benzoil-piperidin-4-il)-propil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[6-(1-benzoil-piperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[2-(1-benzoil-piperidin-4-il)-etil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[6-(1-benzoil-piperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

amida del ácido N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadienoico,

N-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-bencilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(2-fluoropiridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(5-fluoropiridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-2-fluoro-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-2,2-difluoro-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[5-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-pentil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[6-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

amida del ácido N-[2-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-etil]-5-(piridin-3-il)-pentanoico,

N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

amida del ácido N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-pentanoico,

amida del ácido N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadienoico,

amida del ácido N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadienoico,

amida del ácido N-[5-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-pentil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadienoico,

amida del ácido N-[6-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-hexil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadienoico,

N-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-ilacrilamida,

N-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(1-benzoil-2,6-dioxo-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(2,6-dioxo-3-fenilo-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(2,6-dioxo-4-fenilo-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(4-benzoil-piperazin-1-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(4-benzoil-piperazin-1-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(4-difenilacetil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida,

N-[5-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-pentil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[6-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-butil]-2-(piridin-3-il)-propionamida,

amida del ácido N-[4-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-dienoico, y

N-[4-(4-bencil-2,6-dioxo-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida.

9. Uso de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la inhibición o la reducción de la producción de VEGF y se selecciona de artritis reumatoidea; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa.

10. Un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usar en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la inhibición o la reducción de la angiogénesis y se selecciona de: artritis reumatoidea; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa, por inhibición o reducción de la angiogénesis en un mamífero.

11. Un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usar en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la producción de VEGF y se selecciona de artritis reumatoidea; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa.