USO DE INHIBIDORES DE TROMBINA DE BAJO PESO MOLECULAR EN TERAPIA DE DISMINUCION DE COLESTEROL.
El uso de melagatrán o una sal, solvato o compuesto farmacéuticamente aceptable de la fórmula
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2004/000417.
Solicitante: ASTRAZENECA AB.
Nacionalidad solicitante: Suecia.
Dirección: ASTRAZENECA AB100080199101002-1X EP,151 85 SODERTALJE.
Inventor/es: GRIND,MARGARETHA,ASTRAZENECA R & D CHARNWOOD.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 28 de Julio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/397 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de cuatro eslabones, p. ej. azetidina.
- A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
Clasificación PCT:
- A61K31/397 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cuatro eslabones, p. ej. azetidina.
- A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
- A61P3/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
Clasificación antigua:
- A61K3/06
- A61K3/10
- A61K38/05 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Dipéptidos.
- A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
Fragmento de la descripción:
Uso de inhibidores de trombina de bajo peso molecular en terapia de disminución de colesterol.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un nuevo uso de inhibidores de trombina de bajo peso molecular.
Fundamento y técnica anterior
Es bien conocido que altos niveles de colesterol están asociados con la enfermedad cardiaca. Se considera que más de la mitad de los ciudadanos norteamericanos tienen niveles de colesterol que exceden los recomendados, y uno de cada cinco tiene niveles de colesterol que se consideran altos.
El colesterol está implicado en la producción y mantenimiento de membranas celulares, además de la producción de hormonas sexuales (incluyendo progesterona, testosterona, estradiol y cortisol), sales biliares y vitamina D. Se forma fundamentalmente en el hígado, aunque también en otras partes del cuerpo, tal como el intestino delgado.
En individuos sanos, todo el colesterol que se necesita para llevar a cabo las funciones mencionadas anteriormente se produce de forma natural. Sin embargo, en un análisis de sangre típico, de la cantidad de colesterol circulante en sangre, aproximadamente el 85% es endógeno, el otro 15% proviene de fuentes externas. El colesterol de la dieta normalmente se origina a partir de carne, pollo, pescado, marisco y productos diarios. A este respecto, altos niveles de consumo de estos alimentos puede ocasionar niveles elevados de colesterol en el torrente sanguíneo.
Los niveles elevados de colesterol en suero se han asociado con aterosclerosis, que se sabe que aumenta de forma significativa el riesgo de bloqueo de los vasos sanguíneos (estenosis), y así la probabilidad de angina de pecho, infarto de miocardio y otras complicaciones cardiovasculares, tal como un ictus.
El colesterol es insoluble en medios acuosos y por tanto necesita transportarse en la corriente sanguínea por apolipoproteínas (Apos). Cuando las apolipoproteínas se asocian con colesterol, se forman complejos conocidos como lipoproteínas. La densidad de estas lipoproteínas se determina por la cantidad de proteína en la molécula y, a este respecto, las lipoproteínas de baja densidad (LDL), que son el principal transporte de colesterol en sangre, se conocen por tener más de los efectos negativos mencionados en este documento que las lipoproteínas protectoras de alta densidad (HDL). Altos niveles de LDL se asocian así con aterosclerosis, mientras que mayores niveles de HDL se entiende que proporcionan algo de protección frente a la estenosis, y por tanto al riesgo coronario, por medio de la eliminación del exceso de colesterol (transportándolo al hígado para la eliminación).
Un tercer grupo de moléculas de transporte, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) se convierten en LDL después del reparto de triglicéridos a los músculos y tejido adiposo. Los triglicéridos son una mezcla de ácidos grasos y glicerol y son los principales componentes de los lípidos que circulan en la sangre. Como el colesterol, los triglicéridos son sustancias que se encuentran de forma endógena en el torrente sanguíneo, y pueden depositarse en el tejido adiposo. Los triglicéridos contienen ácidos grasos de alta energía que proporcionan mucho del combustible necesario para la función celular normal. Sin embargo, una cantidad excesiva de triglicéridos, o VLDL, en el torrente sanguíneo pueden dar lugar a problemas similares a los asociados con el colesterol y los niveles de LDL altos, además de obesidad y diabetes.
Así, los niveles de HDL, LDL, colesterol total y triglicéridos son todos indicadores clave en la determinación de riesgo de aterosclerosis y trastornos cardiovasculares asociados, tal como enfermedades coronarias (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio, etc.), ictus (incluyendo accidente cerebro-vascular y ataque isquémico transitorio), enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, obesidad y diabetes. Los pacientes con altos niveles totales de colesterol y/o triglicéridos tienen un riesgo importante, con independencia de si además tienen o no un nivel HDL favorable. Los pacientes con niveles normales de colesterol pero bajos niveles de HDL también tienen un riesgo elevado. Recientemente, se ha anotado además que el nivel de riesgo de enfermedad cardiovascular asociada con altos niveles de apolipoproteína B (ApoB; que porta lípidos en VLDL y LDL), y/o bajos niveles de apolipoproteína A-I (ApoA-1; que porta lípidos en HDL), es extremadamente alto.
Hay numerosos factores que influyen en los niveles de colesterol y triglicéridos, que incluyen la dieta, edad, peso, género, genética, enfermedades (tal como diabetes) y estilo de vida.
Los cambios positivos en relación a la dieta, estilo de vida y ejercicio son a menudo insuficientes para disminuir el riesgo de problemas cardiovasculares. En dichos casos, puede prescribirse medicación que disminuya el colesterol y/o los triglicéridos.
Los fármacos que reducen los niveles de LDL en suero pueden prevenir o reducir la construcción de placas de bloqueo de las arterias, y pueden reducir el riesgo de ruptura de la placa y complicaciones trombo-embólicas asociadas. Hay diversos tipos de fármacos que pueden ayudar a reducir los niveles de colesterol en sangre. Los prescritos más comúnmente son las estatinas, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tal como lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, pitavastatina y rosuvastatina (por ejemplo, rosuvastatina de calcio). Estos fármacos evitan directamente la formación de colesterol en el hígado y reducen así el riesgo de enfermedad cardiovascular. Otras categorías de fármacos prescritos incluyen resinas (tal como colestiramina y colestipol), que actúan enlazándose a los ácidos biliares, provocando así que el hígado produzca más de los últimos y usando el colesterol en el proceso. Además, la vitamina B niacina se ha presentado en altas dosis para disminuir los niveles de triglicéridos y LDL además de aumentar los niveles de HDL. Los fibratos (tal como gemfibrozil y fenofibrato) se conocen por disminuir los triglicéridos y pueden aumentar los niveles de HDL.
Sin embargo, algunos de estos fármacos se conocen por tener efectos secundarios, que incluyen el daño del hígado. Por lo tanto, hay una necesidad de fármacos alternativos y/o más eficaces para el uso en la terapia de disminución del colesterol.
Se ha descrito el desarrollo temprano de inhibidores de bajo peso molecular de trombina por Claesson en Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411. Los inhibidores de trombina de bajo peso molecular (y profármacos de los mismos) se han descrito más recientemente en la Patente de EE.UU. núm. 4.346.078; Solicitudes de Patente Internacional WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/17860, WO 96/24609, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/23499, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704, WO 00/08014, WO 00/35859, WO 00/35869, WO 00/42059, WO 00/61577, WO 00/61608, WO 00/61609, WO 01/87879, WO 02/14270, WO 02/44145, WO 03/000653, WO 04/000818 y WO 04/014894; y Solicitudes de Patente Europeas 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 y 623 596.
En particular, la solicitud de patente internacional WO 94/29336 describe un grupo de compuestos, que incluyen HOOC-CH2-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-H (en que Cgl representa ciclohexilglicilo, Aze representa acetidina-2-carboxilo y Pab representa 4-amidinobencilamino), que se conoce también como melagatrán (véase el Ejemplo 1 del documento WO 94/29336). La Solicitud de Patente Internacional WO 97/23499 describe profármacos de, entre otros, mela- gatrán.
Más recientemente, la solicitud de patente internacional WO 02/44145, describe inhibidores de trombina de bajo peso molecular basados en a-hidroxiácidos y profármacos de los mismos.
Para el conocimiento del solicitante, ninguno de los documentos mencionados anteriormente describen o sugieren el uso directo de un inhibidor de trombina de bajo peso molecular o un profármaco del mismo en la terapia reductora del colesterol y/o modificaciones de perfiles de lípidos (que incluyen triglicéridos), lipoproteínas o apolipo- proteínas.
Descripción de la invención
Reivindicaciones:
1. El uso de melagatrán o una sal, solvato o compuesto farmacéuticamente aceptable de la fórmula
en donde Cgl representa ciclohexilglicilo, Aze representa acetidina-2-carboxilo, Pab representa 4-amidinobencilamino, R1 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado y el grupo OH sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, para la fabricación de un medicamento para el uso en terapia de disminución de colesterol.
2. El uso de melagatrán o una sal, solvato o compuesto farmacéuticamente aceptable de la fórmula
en donde Cgl representa ciclohexilglicilo, Aze representa acetidina-2-carboxilo, Pab representa 4-amidinobencilamino, R1 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado y el grupo OH sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y/o hipertrigliceridemia.
3. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la terapia/tratamiento da por resultado una disminución en niveles en suero de colesterol, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de muy baja densidad, triglicéridos y/o apolipoproteína B; y/o un aumento en los niveles en suero de lipoproteínas de alta densidad y/o apolipoproteína A-I.
4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el uso es del compuesto de la fórmula
en donde R1 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado y el grupo OH sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab.
5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 representa metilo, etilo o propilo.
6. El uso según la reivindicación 5, en donde R1 representa etilo.
7. El uso de un inhibidor de trombina de fórmula I,
en donde
Ra representa -OH o -CH2OH;
R1 representa al menos un sustituyente halo opcional;
R2 representa uno o dos sustituyentes alcoxi C1-3, cuyas partes alquilo de dichos sustituyentes se sustituyen a sí mismas con uno o más sustituyentes fluoro;
Y representa -CH2- o -(CH2)2-; y
R3 representa un fragmento estructural de fórmula I(i) o I(ii):
en donde
R4 representa H o uno o más sustituyentes fluoro; y
uno o dos de X1, X2, X3 y X4 representa -N- y los otros representan -CH- o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de fórmula Ia,
en donde R3a representa un fragmento estructural de las fórmulas I(iii) o I(vi):
en donde
R5 representa OR6 o C(O)OR7;
R6 representa H, alquilo C1-10, alquil C1-3-arilo o alquiloxi C1-3-arilo, cuyas partes alquilo de los dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas por uno o más átomos de oxígeno, y cuyas partes arilo de los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidas por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, fenilo, metilo o metoxi, cuyos tres últimos grupos también están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes halo;
R7 representa un alquilo C1-10, cuyo último grupo está opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno, o alquil C1-3-arilo o alquiloxi C1-3-arilo, cuyas partes alquilo de los dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas por uno o más átomos de oxígeno, y cuyas partes arilo de los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidas por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, fenilo, metilo o metoxi, cuyos tres últimos grupos también están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes halo; y
Ra, R1, R2, Y, R4, X1, X2, X3 y X4 son como se definen anteriormente
para la fabricación de un medicamento para el uso en la terapia de disminución de colesterol.
8. El uso de un inhibidor de trombina de fórmula I, según la reivindicación 7, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y/o hipertrigliceridemia.
9. El uso según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde la terapia/tratamiento da por resultado una disminución en niveles en suero de colesterol, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de muy baja densidad, triglicéridos y/o apolipoproteína B; y/o un aumento en los niveles en suero de lipoproteínas de alta densidad y/o apolipoproteína A-I.
10. El uso según la reivindicación 9, en donde el inhibidor de trombina es:
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab-H,
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF); o
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(MCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab-H,
en donde Aze representa acetidina-2-carboxilo y Pab representa 4-amidinobencilamino.
11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el uso es del compuesto de la fórmula Ia.
12. El uso según la reivindicación 11, en donde el compuesto es:
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe); o
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe);
en donde Aze representa acetidina-2-carboxilo y Pab representa 4-amidinobencilamino.
13. Un producto de combinación que comprende:
(A) melagatrán o un inhibidor de trombina de fórmula I según la reivindicación 7, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un compuesto de la fórmula
en donde Cgl representa ciclohexilglicilo, Aze representa acetidina-2-carboxilo, Pab representa 4-amidinobencilamino, R1 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado y el grupo OH sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, o un compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 7; y
(B) otro agente terapéutico que disminuye el colesterol o disminuye/modifica los lípidos, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o transporte farmacéuticamente aceptable.
14. Un producto de combinación según la reivindicación 13, que comprende una formulación farmacéutica que incluye melagatrán o un inhibidor de trombina de fórmula I según la reivindicación 7, o una sal o solvato del mismo o un compuesto de la fórmula
en donde R1 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado y el grupo OH sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, o de fórmula Ia; el otro agente terapéutico; y un adyuvante, diluyente o transporte farmacéuticamente aceptable.
15. Un producto de combinación según la reivindicación 13, que comprende un conjunto de partes que comprenden los componentes:
(a) una formulación farmacéutica que incluye melagatrán, un inhibidor de trombina de fórmula I según la reivindicación 7, o una sal o solvato del mismo o un compuesto de la fórmula
en donde R1 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado y el grupo OH sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, o de la fórmula Ia, en mezcla con un adyuvante, diluyente o transporte farmacéuticamente aceptable; y
(b) una formulación farmacéutica que incluye el otro agente terapéutico en mezcla con un adyuvante, diluyente o transporte farmacéuticamente aceptable,
cuyos componentes (a) y (b) se proporcionan en una forma que es adecuada para la administración en conjunto con el otro.
16. Un producto de combinación según las reivindicaciones 13 a 15, en donde el componente (A) es melagatrán, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la fórmula
en donde R1 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado y el grupo OH sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab.
17. Un producto de combinación según la reivindicación 16, en donde el componente (A) es un compuesto de la fórmula
en donde R1 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado y el grupo OH sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab.
18. Un producto de combinación según la reivindicación 17, en donde R1 representa metilo, etilo o propilo.
19. Un producto de combinación según la reivindicación 18, en donde R1 representa etilo.
20. Un producto de combinación según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde el componente (A) es un inhibidor de trombina de fórmula I según la reivindicación 7, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o un compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 7.
21. Un producto de combinación según la reivindicación 20, en donde el inhibidor de trombina es:
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)AZe-Pab-H;
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF); o
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab-H;
22. Un producto de combinación según la reivindicación 20, en donde el componente (A) es un compuesto de la fórmula Ia.
23. Un producto de combinación según la reivindicación 22, en donde el compuesto es:
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe); o
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe).
24. Un producto de combinación según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 23, en donde el otro agente terapéutico es una estatina.
25. Un producto de combinación según la reivindicación 24, en donde la estatina es lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, pitavastatina o rosuvastatina.
26. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el uso en terapia de disminución de colesterol.
27. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para el uso en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y/o hipergliceridemia.
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