USO DE ENDOPEROXIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES CAUSADAS POR FLAVIVIRIDAE, INCLUYENDO EL VIRUS DE LA HEPATITIS C, DE LA DIARRERA VIRAL BOVINA Y DE LA FIEBRE PORCINA CLASICA.

Uso de un sesquiterpeno que tiene la fórmula: 5 en la que: X1 y X2 se seleccionan del grupo que consiste en O,

S, Se y N; Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, Se y N; Z se selecciona del grupo que consiste en O, NH, S y Se, y Q se selecciona del grupo que consiste en CO, CHOH, CHOCH3, CHOC2H5, 10 CHOC3H7 y CHOCOCCH2CH2COOH, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones causadas por virus ARN con sentido (+)

Antecedentes de la invención [0001] La invención se refiere generalmente al uso de lactonas sesquiterpénicas en el tratamiento de infecciones causadas por Flaviviridae y, más específicamente, al uso de endoperóxidos de lactonas sesquiterpénicas para tratar infecciones por hepatitis C, fiebre amarilla, fiebre del dengue, diarrea viral bovina y fiebre la peste porcina clásica. [0002] La infección crónica por hepatitis C es un problema de salud pública importante que afecta a 180 millones de personas en todo el mundo (3% de la población), incluyendo 4 millones de personas en los Estados Unidos, y es una causa principal de enfermedad hepática crónica. Se prevé que la infección por VHC continúe aumentando en los Estados Unidos y que haya el triple de personas infectadas para el año 2010. La infección con el virus de la hepatitis C puede conducir a una probabilidad aumentada de desarrollar una enfermedad hepática crónica grave y, en algunos casos, potencialmente mortal, incluyendo insuficiencia hepática y cáncer. [0003] La enfermedad hepática crónica es la décima causa principal de muerte entre adultos en los Estados Unidos, y representa aproximadamente 25.000 muertes al año, o aproximadamente el 1% de todas las muertes. Los estudios poblacionales indican que el 40% de las enfermedades hepáticas crónicas están relacionadas con el VHC, dando como resultado una estimación de 8.000-10.000 muertes cada año. Las estimaciones actuales de los costes médicos y de la pérdida de mano de obra de las enfermedad hepáticas crónicas y agudas relacionadas con el VHC son superiores a los 600 millones de dólares anuales, y la enfermedad hepática en fase terminal asociada con el VHC es la indicación más frecuente para el transplante de hígado en adultos. Debido a que la mayoría de las personas infectadas por VHC tienen edades comprendidas entre los 30 y 49 años, el número de muertes atribuibles a la enfermedad hepática crónica relacionada con el VHC podría aumentar sustancialmente durante los próximos 10-20 años, a medida que este grupo de personas infectadas alcance edades a las que se aparecen típicamente complicaciones de la enfermedad hepática crónica. [0004] El VHC se transmite principalmente a través de exposiciones percutáneas directas importantes o repetidas a sangre. En los Estados Unidos, las dos exposiciones más comunes asociados con la transmisión del VHC son la transfusión sanguínea y el uso de drogas intravenosas. La terapia para la hepatitis C es un área de la práctica clínica que cambia rápidamente. La terapia de combinación con interferón y ribavirina, un análogo nucleosídico, está autorizada para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica sin tratamiento previo. Los estudios de pacientes tratados con una combinación de ribavirina e interferón han demostrado un aumento sustancial en los índices de respuesta sostenida, alcanzando el 40%-50% en comparación con los índices de respuesta del 15%-25% con el interferón solamente. La mayoría de los pacientes que reciben interferón experimentan síntomas tipo gripe al principio del tratamiento, pero estos síntomas disminuyen con un tratamiento continuo. Los efectos secundarios posteriores incluyen fatiga, supresión de la médula ósea y efectos neuropsiquiátricos (por ejemplo, apatía, cambios cognitivos, irritabilidad y depresión). La dosificación del interferón debe reducirse en el 10%-40% de los pacientes e interrumpirse en el 5%15% debido a efectos secundarios graves. La ribavirina puede inducir anemia hemolítica y puede ser problemática para pacientes con anemia, supresión de médula ósea o insuficiencia renal preexistente. En estos pacientes, debería evitarse la terapia de combinación o deberían realizarse intentos para corregir la anemia. La anemia hemolítica causada por la ribavirina también puede ser potencialmente mortal para pacientes con cardiopatía isquémica o vasculopatía cerebral. La ribavirina es teratogénica, y los pacientes de sexo femenino deberían evitar quedarse embarazadas durante la terapia. Otros tratamientos, incluyendo corticosteroides, ursodiol y timosina, no han sido eficaces. Altos niveles de hierro en el hígado podrían reducir la eficacia del interferón. Se ha estudiado el uso de una terapia de reducción de hierro (flebotomía o quelación) en combinación con el interferón, pero los resultados no han sido concluyentes (www.cdc.gov). Por lo tanto, existe una fuerte necesidad médica de descubrir y desarrollar nuevas moléculas bioactivas que puedan usarse para tratar infecciones por hepatitis C con efectos secundarios menores o reducidos y una mejor eficacia en comparación con tratamientos disponibles en la actualidad.

Descripción Resumida de la Invención [0005] Se ha descubierto que las lactonas sesquiterpénicas que tienen la fórmula general: tienen actividad frente a infecciones causadas por Flaviviridae, incluyendo virus de la hepatitis C, de la diarrea viral bovina y de la fiebre porcina clásica. De forma representativa, se describen en esta solicitud lactonas sesquiterpénicas preferidas

**(Ver fórmula)**

5 actualmente, aunque será evidente para los expertos en la materia que otros compuestos de lactonas sesquiterpénicas serán útiles en el tratamiento de infecciones causadas por Flaviviridae. También se incluyen sales farmacéuticamenteaceptablesdeestos compuestos. [0006] Las lactonas sesquiterpénicas preferidas son los endoperóxidos de lactonas sesquiterpénicasartemisinina, dihidroartemisinina, artesunato yarteméter.

BreveDescripcióndelos Dibujos [0007] La Fig. 1 es una ilustración de la estructura química de la artemisinina, la dihidroartemisinina, elarteméteryel artesunato.

15 Descripción Detalladade las RealizacionesPreferidas [0008] En la presente memoria se describe el efecto antiviral de lactonas sesquiterpénicas y, preferentemente, endoperóxidos de lactonas sesquiterpénicas, tales como artemisinina, dihidroartemisinina, arteméter y artesunato, frente a Flaviviridae específicostales comoel virusdelahepatitis C. [0009] Los compuestos sesquiterpénicos preferidos de la presente memoria comprendencompuestosdefórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que: X1y X2se seleccionan de O, S, Se y NH; Y se selecciona de O, S, Se y

NH; Z se selecciona de O, NH, S y Se, y Q se selecciona de CO, CHOH, CHOCH3, CHOC2H5, CHOC3H7 y CHOCOCCH2CH2COOH, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. [0010] Los compuestos sesquiterpénicos de la invención particularmente preferidos actualmente incluyen artemisinina, en la que X1 y X2 son O, Y es O, Z es O y Q es C=O; dihidroartemisinina (artemisinina excepto por que Q es CHOH), arteméter (artemisinina excepto por que Q es CHOCH3); arteéter (artemisinina excepto por que Q es COC2H5); un producto de propilo (artemisinina excepto por que Q es CHOC3H7) y artesunato (artemisinina excepto por que Q es CHOCOCH2CH2COOH). El compuesto sesquiterpénico de la invención más particularmente preferido actualmente es dihidroartemisinina. [0011] Los endoperóxidos tienen un enlace peroxo (-O-O-) que en estos productos se cree que es importante para su actividad como antimalárico. La sustitución del enlace peroxo con un -S-S-(disulfuro) o -Se-Se-(diselenuro) o -N-O-o -NH-NH(hidrazinas) y las diversas combinaciones de estos enlaces crearán nuevos compuestos que también pueden tener actividad. [0012] Los Flaviviridae son una familia importante de patógenos virales de ARN humanos y animales (Rice CM. 1996. Flaviviridae: the viruses and their replication. En: Fields BN, Knipe DM, Howley PM, eds. Fields virology. Filadelfia: Lippincott-Raven Publishers. Págs. 931-960). Los tres géneros reconocidos actualmente de los Flaviviridae muestran diferencias distintivas en su transmisión, intervalo de hospedador y patogénesis. Son miembros de estos flavivirus clásicos el virus de la fiebre amarilla, el virus del dengue y los pestivirus, tales como el virus de la diarrea viral bovina (BVDV) y el virus de la fiebre porcina clásica (CSFV). El miembro caracterizado más recientemente de esta familia es el patógeno común y exclusivamente humano, virus de la hepatitis C (VHC). Los Flaviviridae son virus ARN monocatenarios que tienen ARN de polaridad genómica con sentido (+). Otras familias de virus con ARN con sentido (+) incluyen los Picornaviridae, Togaviridae, Caliciviridae y Coronaviridae. [0013] Los compuestos de la invención pueden usarse en su forma nativa o como sales. En casos en los que los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales de bases o ácidos no tóxicas estables, la administración de los compuestos como sales puede ser apropiada. Son ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables sales de adición de ácidos orgánicos...

1. Uso de un sesquiterpeno que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 en la que:

X1 y X2 se seleccionan del grupo que consiste en O, S, Se y N;

Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, Se y N;

Z se selecciona del grupo que consiste en O, NH, S y Se, y

Q se selecciona del grupo que consiste en CO, CHOH, CHOCH3, CHOC2H5, 10 CHOC3H7 y CHOCOCCH2CH2COOH,

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un

medicamento para el tratamiento de infecciones causadas por virus ARN con

sentido (+).

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la infección está causada por Flaviviridae sp.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en el que el

sesquiterpeno es un endoperóxido. 20

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sesquiterpeno se selecciona del grupo que consiste en artemisinina y análogos de artemisinina.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la infección es hepatitis C.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

la infección es diarrea viral bovina o fiebre porcina clásica. 30

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el sesquiterpeno se combina con interferón o peg-interferón.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el sesquiterpeno se 5 selecciona del grupo que consiste en artemisinina y análogos de la artemisinina.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que la infección es hepatitis C.

10 10. Un sesquiterpeno de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que: X1 y X2 se seleccionan del grupo que consiste en O, S, Se y N; Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, Se y N; Z se selecciona del grupo que consiste en O, NH, S y Se, y Q se selecciona del grupo que consiste en CO, CHOH, CHOCH3, CHOC2H5, CHOC3H7 y CHOCOCCH2CH2COOH,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de

infecciones causadas por virus ARN con sentido (+). 20

11. Un sesquiterpeno de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento de infecciones causadas por Flaviviridae sp.

12. Un sesquiterpeno de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso en el 25 tratamiento de la hepatitis C.