USO DE DERIVADOS DE MONONITRATO DE DIANHIDROHEXITA COMO AGENTES REDUCTORES DE LA HIPERTENSIÓN OCULAR.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero,
una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un solvato del mismo:
**(Figura)**
como ingrediente o ingredientes activos en la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad oftalmológica mediada por hipertensión ocular y/o un trastorno intestinal
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200700181.
Solicitante: LACER S.A..
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Inventor/es: REPOLLES MOLINER, JOSE, PUBILL COY, FRANCISCO, MOURELLE MANCINI, MARISABEL.
Fecha de Solicitud: 23 de Enero de 2007.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 5 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/34 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. isosorbida.
Clasificación PCT:
- A61K31/34 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. isosorbida.
- A61P27/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes antiglaucoma o mióticos.
Fragmento de la descripción:
Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes reductores de la hipertensión ocular.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de derivados disulfuro, sulfuro, sulfóxido y sulfona de mononitrato de dianhidrohexita de fórmula (I), tautómeros, sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad oftalmológica mediada por hipertensión ocular.
Antecedentes
El glaucoma es una enfermedad degenerativa del ojo en la que la presión intraocular es demasiado alta para permitir la función ocular normal. La presión está elevada porque el drenaje de líquido acuoso desde el ojo está deteriorado. En consecuencia, puede producirse lesión de la cabeza del nervio óptico y dar como resultado la pérdida irreversible de función visual. Si no se trata, el glaucoma puede conducir finalmente a ceguera. Los varios tipos de glaucoma distintos morfológica o funcionalmente se caracterizan normalmente por presión intraocular (PIO) elevada, es decir, la condición de presión intraocular elevada sin lesión de la cabeza del nervio óptico o defectos glaucomatosos característicos del campo visual, que se consideran relacionados causalmente con el transcurso patológico de la enfermedad. Algunos pacientes con pérdida de campo glaucomatosa tienen PIO relativamente baja. Estos pacientes de glaucoma con tensión normal o tensión baja pueden beneficiarse también de agentes que reducen o controlan la PIO. Si el glaucoma o hipertensión ocular se detecta precozmente y se trata con prontitud con medicamentos que reducen eficazmente la presión intraocular elevada, generalmente puede mejorarse la pérdida de función visual o su deterioro progresivo.
Los tratamientos actuales para el glaucoma se concentran en reducir la presión en el ojo reduciendo la cantidad de líquido acuoso que se está produciendo o potenciando el flujo de fluido desde el ojo por medios mecánicos u otros. Sin embargo, los fármacos disponibles actualmente no potencian o restauran el funcionamiento de la vía de drenaje natural.
Los pacientes con glaucoma pueden sufrir también flujo sanguíneo reducido al nervio óptico y el tejido neuronal, resistencia disminuida del tejido nervioso a la lesión y adaptabilidad del tejido conjuntivo que rodea y sostiene al nervio óptico. Los tratamientos actuales no se dirigen a dichos factores. Sólo un agente, Memantina, ha demostrado ser un agente que puede aumentar la resistencia relativa del tejido nervioso a la lesión (es decir, neuroprotector).
El uso de estatinas se ha asociado en algunos estudios con un riesgo disminuido de desarrollar degeneración macular relacionada con la edad. En la medida en que el exceso de colesterol total o colesterol LDL está implicado en esta dolencia, el uso de estatinas reduciría el riesgo de desarrollar, o al menos retrasaría el inicio de esta dolencia. Muchas estatinas inhiben también la actividad de kinasa rho; dicha inhibición ha demostrado potenciar el flujo acuoso de salida [Rao y col., Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci. 42:1029-1037 (2001)]. Pueden existir todavía efectos no descubiertos o indirectos de estos compuestos que ayudarían a explicar sus asociaciones protectoras.
Recientemente, se ha descubierto que los bloqueadores de los canales de potasio reducen la presión intraocular en el ojo y, por tanto, proporcionan un enfoque más para el tratamiento de hipertensión ocular y las dolencias oculares degenerativas relacionadas con la misma. El bloqueo de los canales de potasio puede disminuir la secreción de fluido y, en ciertas circunstancias, aumentar la contracción del músculo liso y sería de esperar que redujera la PIO y tuviera efectos neuroprotectores en el ojo [documentos US-5.573.758 y US-5.925.342; Moore, y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 38, 1997; WO-89/10.757, WO-94/28.900 y WO-96/33.719].
Además, en el tratamiento de la presión intraocular aumentada, como la causada por glaucoma y en la reducción de hipertensión ocular, se ha usado la combinación de compuestos de prostaglandina de la serie F (PGF) con péptidos antimicrobianos [documento US-2006/264.353].
A pesar de las terapias diferentes que se han desarrollado para reducir la presión intraocular, y especialmente el glaucoma, muchos individuos no responden bien cuando se tratan con las terapias existentes para el glaucoma.
Se han usado o evaluado derivados de disulfuro, sulfuro, sulfóxido y sulfona de mononitrato de dianhidrohexita en varios estudios relacionados con diferentes dolencias patológicas mediadas por defectos en la ruta de NO, como trastornos cardiovasculares [documentos WO-00/20.420 y WO-2005/03.7842]. Sin embargo, con todos estos estudios, no se ha podido establecer que estos compuestos sean capaces de ser eficaces en el tratamiento de glaucoma y/o de reducir la presión intraocular.
Breve descripción de la invención
Los autores de la invención han descubierto sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I), y especialmente 5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida, tienen efecto terapéutico potencial contra enfermedades oftalmológicas, más concretamente glaucoma.
La nueva aplicación de estos compuestos se basa en los resultados obtenidos por experimentos in vivo en animales sometidos a diferente estímulo como presión intraocular, en los que se ha observado que la administración de compuestos de fórmula (I) reduce significativamente estos efectos adversos. Además, en el caso del tratamiento de hipertensión ocular, los resultados indicaron que los compuestos de fórmula (I) pueden usarse incluso a una concentración 10 veces inferior a las usadas con medicamentos convencionales. Por tanto, estos compuestos tienen una gran eficacia en la reducción de hipertensión ocular por diferente estímulo.
En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un solvato del mismo:
en la que:
n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;
X es -S(O)m-, -(C=O)- o un enlace sencillo, en el que m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, con la condición de que cuando X es -(C=O)- entonces n es 0;
R es hidrógeno o un resto Ra, en el que Ra se selecciona entre el grupo constituido por:
alquilo C1-6;
alquenilo C2-6;
cicloalquilo C3-8;
cicloalquilo C3-8, en el que un grupo CH2 está sustituido por O, S, NH o NCH3;
cicloalquenilo C4-8;
fenilo;
piridilo;
tiofenilo;
nitrosilo;
S-cisteinilo;
S-glutationilo; y
en la que R* se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y halógeno;
y en el que Ra está sustituido opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y halógeno,
como ingrediente o ingredientes activos en la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad oftalmológica mediada por hipertensión ocular.
En una forma de realización particular, la enfermedad oftalmológica es glaucoma, edema macular, degeneración macular relacionada con la edad o retinopatía diabética. En una forma de realización preferida la enfermedad oftalmológica es glaucoma.
Descripción detallada de la invención
En la definición anterior de compuestos de fórmula (I) usada en la presente invención, los términos siguientes tienen el significado que se indica:
"Alquilo C1-6" según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada constituida por átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación,...
Reivindicaciones:
1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un solvato del mismo:
en la que:
n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;
X es -S(O)m-, -(C=O)- o un enlace sencillo, en el que m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, con la condición de que cuando X es -(C=O)- entonces n es 0;
R es hidrógeno o un resto Ra, en el que Ra se selecciona entre el grupo constituido por:
alquilo C1-6;
alquenilo C2-6
cicloalquilo C3-8;
cicloalquilo C3-8, en el que un grupo CH2 está sustituido por O, S, NH o NCH3;
cicloalquenilo C4-8;
fenilo;
piridilo;
tiofenilo;
nitrosilo;
S-cisteinilo;
S-glutationilo; y
en la que R* se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y halógeno; y en el que Ra está sustituido opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y halógeno,
como ingrediente o ingredientes activos en la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad oftalmológica mediada por hipertensión ocular.
2. El uso según las reivindicaciones 1 en el que la enfermedad oftalmológica es glaucoma, edema macular, degeneración macular relacionada con la edad o retinopatía diabética, más preferentemente es glaucoma.
3. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en el que uno o ambos m y n son 0.
4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que X representa un enlace sencillo o -S-.
5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, (alquilo C1-6) cicloalquilo C3-8, (alquilo C1-6) cicloalquenilo C4-8, fenilo o (alquilo C1-6) fenilo.
6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R es alquilo C1-6.
7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el compuesto según la fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre:
5-mononitrato de 2-tioisosorbida;
5,5'-dinitrato de 2,2'-ditiodiisosorbida;
5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida;
5-mononitrato de 2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida;
5-mononitrato de 2-[(S)-metilsulfinil]isosorbida;
5-mononitrato de 2-metilsulfinilisosorbida;
5-mononitrato de 2-metilsulfonilisosorbida;
5-mononitrato de S-nitroso-2-tioisosorbida;
5-mononitrato de 2-(tetrahidropiran-2-il-tio)isosorbida;
5-mononitrato de 2-(isosorbidil-2'-ditio)isosorbida; y
5-mononitrato de 2-(5'-acetiloxiisosorbidil-2'-ditio)isosorbida.
9. El uso según la reivindicación 1 en el que el compuesto es 5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida que se representa por la siguiente fórmula:
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