PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE UNA BASE DE CINACALCET.

Procedimiento para preparar Cinacalcet, que comprende:

(a) reducir el ácido 3-trifluorometil cinnámico para obtener el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico;

(b) convertir el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico en un compuesto de la fórmula III siguiente

(c) combinar el compuesto de fórmula III con (R)-1-naftiletil amina en presencia de una base para obtener la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida; y

(d) reducir la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida para obtener Cinacalcet, en la que X es carboxilo, alcoxi, halógeno, o sulfonilo

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W07010364US.

Solicitante: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD..

Nacionalidad solicitante: Israel.

Dirección: 5 BASEL STREET PO BOX 3190,49131 PETAH TIQVA.

Inventor/es: LIFSHITZ-LIRON,REVITAL.

Fecha de Publicación: 3 de Marzo de 2010.

Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C209/50 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 209/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino unidos a una estructura carbonada. › por reducción de amidas de ácidos carboxílicos.
C07C211/30 C07C […] › C07C 211/00 Compuestos que contienen grupos amino unidos a una estructura carbonada. › formando parte el ciclo aromático de seis miembros de un sistema cíclico condensado formado por dos ciclos.
C07C213/02 C07C […] › C07C 213/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino e hidroxi, amino e hidroxi eterificados o amino e hidroxi esterificados unidos a la misma estructura carbonada. › por reacciones que implican la formación de grupos amino a partir de compuestos que contienen grupos hidroxi o grupos hidroxi eterificados o esterificados.
C07C233/11 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de una estructura carbonada insaturada que contiene ciclos aromáticos de seis miembros.

Clasificación PCT:

C07C209/50 C07C 209/00 […] › por reducción de amidas de ácidos carboxílicos.
C07C211/30 C07C 211/00 […] › formando parte el ciclo aromático de seis miembros de un sistema cíclico condensado formado por dos ciclos.
C07C233/11 C07C 233/00 […] › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de una estructura carbonada insaturada que contiene ciclos aromáticos de seis miembros.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de una base de Cinacalcet.

La invención comprende un procedimiento para preparar Cinacalcet, (R)-a-metil-N-[3-[3-(trifluorometil)fenil]propil]-1-naftalenmetano amina y los productos intermedios del mismo.

Antecedentes de la invención

(R)-a-metil-N-[3-[3-(trifluorometil)fenil]propil]-1-naftalenmetano amina, ("CNC-base", a base de "Cinacalcet" o "Cinacalcet") presenta la fórmula siguiente:

y un número CAS de 226256-56-0. Esta molécula es la forma de base libre del hidrocloruro de Cinacalcet, C₂₂H₂₂F₃ NHCl. El hidrocloruro de Cinacalcet, en la presente memoria CNC-HCl tiene un peso molecular de 393,9 y un número CAS 364782-34-3. El CNC-HCl está comercializado como SENSIPAR^TM, y es el primer fármaco en una clase de compuestos conocidos como calcimiméticos en ser aprobado por la FDA.

Los calcimiméticos son una clase de pequeñas moléculas, activas por vía oral que disminuyen la secreción de la hormona paratiroide ("PTH") al activar los receptores del calcio. La secreción de PTH normalmente está regulada por agentes calcimiméticos receptores, sensibles al calcio que aumentan la sensibilidad de este receptor al calcio, que inhibe la liberación de hormona paratiroide y reduce las concentraciones de hormona del paratiroides en unas pocas horas. Los calcimiméticos se utilizan para tratar el hiperparatiroidismo, una enfermedad caracterizada por la sobresecreción de PTH que se produce cuando los receptores de calcio en las glándulas paratiroides no pueden responder apropiadamente al calcio en el torrente sanguíneo. Las concentraciones elevadas de PTH, un indicador de hiperparatiroidismo secundario están asociadas al metabolismo alterado del calcio y del fósforo, al dolor óseo, a fracturas y a un aumento del riesgo de muerte cardiovascular.

El CNC-HCl está aprobado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con nefropatía crónica en diálisis. El tratamiento con CNC-HCl reduce las concentraciones en el suero de PTH así como del producto iónico calcio/fósforo, medida de la cantidad de calcio y fósforo en la sangre.

La patente US nº 6.011.068 da a conocer moléculas activas del receptor de calcio, tales como las que presentan la estructura general de Cinacalcet. La patente US nº 6.211.244 da a conocer compuestos activos para el receptor de calcio relacionados con Cinacalcet y procedimientos de preparación de dichos compuestos. Utilizando los procedimientos dados a conocer en la patente US nº 6.211.244, así como DRUGS OF THE FUTURE (2002) 27(9):831, puede producirse el enantiómero de Cinacalcet deseado, haciendo reaccionar el 3-[3-(trifluorometil)fenil]propilamina con 1-acetil naftaleno en presencia de isopropóxido de titanio (IV), para producir una imina correspondiente a Cinacalcet, seguido de tratamiento con cianohidrobromuro sódico etanólico o metanólico, y resolución de la base racémica de Cinacalcet por cromatografía de líquidos quiral, tal como se representa en el esquema siguiente:

Sin embargo, este procedimiento conllevaba la utilización de reactivos inflamables y muy tóxicos, tales como el isopropóxido de titanio (IV) y cianoborohidruro sódico etanólico o metanólico.

En otro procedimiento dado a conocer en la patente US nº 6.211.244, puede producirse Cinacalcet tratando el 3-trifluorometilcinnamonitrilo con el hidruro de diisobutil aluminio, seguido de tratamiento del complejo aluminio-imina intermedio con (R)-1-(1-naftil)etilamina y reducción de la imina intermedia con cianoborohidruro sódico etanólico, según el esquema siguiente:

Asimismo, utilizando el procedimiento dado a conocer en la patente US nº 6.211.244, así como DRUGS OF THE FUTURE (2002) 27(9):831, el enantiómero de Cinacalcet deseado puede producirse haciendo reaccionar el (R)-1-(1-naftil)etilamina con 3-[3-(trifluorometil)fenil]propionaldehido en presencia de isopropóxido de titanio (IV) para producir la imina que corresponde a Cinacalcet, seguido de tratamiento con cianoborohidruro sódico etanólico, según el esquema siguiente:

Sin embargo, los procedimientos mencionados requieren la utilización de reactivos tales como el isopropóxido de titanio (IV) y el cianoborohidruro sódico etanólico que son muy inflamables, difíciles de manipular y reactivos tóxicos.

Además, la única vía sintética conocida para el precursor de CNC-base, el 3-[3-(trifluorometil)fenil]propionaldehido se da a conocer en Tetrahedron Letters (2004) 45:8355 y se describe en el esquema siguiente:

por reducción del doble enlace del correspondiente derivado del ácido cinnámico, seguido de reducción del resto de ácido carboxílico al correspondiente alcohol, que se oxida a continuación a aldehído por oxidación de Swern, utilizando reactivos apropiados no medioambientales, tales como el cloruro de oxalilo y DMSO.

De este modo, en la técnica se necesita un procedimiento mejorado para la preparación de CNC-base y las sales de la misma, preferentemente, la sal hidrocloruro. La presente invención proporciona dicha alternativa.

Sumario de la invención

En una forma de realización, la invención comprende un procedimiento para preparar Cinacalcet que comprende: (a) reducir el ácido 3-(trifluorometil) cinnámico para obtener el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico; (b) convertir el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico en un compuesto de fórmula III siguiente

(c) combinar el compuesto III con (R)-1-naftiletil amina en presencia de una base para obtener la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida; y (d) reducir la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida para obtener Cinacalcet, en la que X es carboxilo, alcoxi, halógeno o sulfonilo.

En otra forma de realización, la invención comprende un procedimiento para preparar N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida, que comprende:

(a) reducir el ácido 3-(trifluorometil) cinnámico para obtener el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico; y

(b) convertir el 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico en N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida.

En otra forma de realización, la invención comprende un procedimiento para preparar N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida, que comprende combinar un compuesto de fórmula III siguiente

con la (R)-1-naftiletil amina en presencia de una base para obtener N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida, en la que X es carboxilo, alcoxi, halógeno o sulfonilo.

En otra forma de realización, la invención comprende N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida.

En otra forma de realización, la invención comprende un procedimiento para preparar Cinacalcet, que comprende reducir N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida para obtener Cinacalcet.

En otra forma de realización, la invención comprende un procedimiento para preparar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, que comprende: (a) preparar Cinacalcet por alguno de los procedimientos descritos anteriormente, y (b) convertir el Cinacalcet en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de Cinacalcet. Preferentemente, la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable es una sal hidrocloruro.

Descripción detallada de la invención

La invención estudia las deficiencias de la técnica anterior proporcionando un procedimiento mejorado para preparar Cinacalcet. El procedimiento puede ilustrarse mediante el Esquema 1 siguiente.

Esquema 1

Reivindicaciones:

1. Procedimiento para preparar Cinacalcet, que comprende:

(a) reducir el ácido 3-trifluorometil cinnámico para obtener el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico;

(b) convertir el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico en un compuesto de la fórmula III siguiente

(c) combinar el compuesto de fórmula III con (R)-1-naftiletil amina en presencia de una base para obtener la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida; y

(d) reducir la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida para obtener Cinacalcet,

en la que X es carboxilo, alcoxi, halógeno, o sulfonilo.

2. Procedimiento para preparar N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida, que comprende:

(a) reducir el ácido 3-trifluorometil cinnámico para obtener el ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico; y

(b) convertir el 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico en N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido 3-trifluorometil cinnámico se reduce con hidrógeno en presencia de un catalizador.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el catalizador es paladio o carbono, dióxido de platino o níquel Raney.

5. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4, en el que la reducción se lleva a cabo durante un periodo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 24 horas.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el hidrógeno está presente a una presión de aproximadamente 1 atmósfera a aproximadamente 1.000 psi.

7. Procedimiento para preparar N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida, que comprende combinar un compuesto de la fórmula III siguiente

con la (R)-1-naftiletil amina en presencia de una base para obtener N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida, en la que X es carboxilo, alcoxi, halógeno, o sulfonilo.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, que comprende además combinar el compuesto de fórmula III, la (R)-1-naftiletil amina, y la base con un disolvente.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por acetonitrilo, tolueno, alcohol isopropílico, etanol, acetato de etilo, metilisobutil cetona, y acetona.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la base es una base orgánica o inorgánica.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la base es un carbonato o una tri-(alquil C₂ a C₄)amina.

12. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, en el que la combinación se calienta para obtener la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la combinación se calienta a la temperatura de reflujo del disolvente.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en el que la combinación se mantiene durante aproximadamente 7 a aproximadamente 90 horas para obtener la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida.

15. N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida.

16. Procedimiento para preparar Cinacalcet, que comprende:

(a) preparar N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida por el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14; y

(b) convertir la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida en Cinacalcet.

17. Procedimiento para preparar Cinacalcet, que comprende reducir la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida para obtener Cinacalcet.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que la N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-trifluorometil)fenil]propanamida se reduce con BH₃.

19. Procedimiento según la reivindicación 17 ó 18, en el que la reducción se lleva a cabo en presencia de un disolvente.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por éteres C₄ a C₈ alifáticos, ramificados o cíclicos.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el disolvente es éter metil terc-butílico o tetrahidrofurano.

22. Procedimiento según la reivindicación 20 ó 21, en el que la reducción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC.

23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que la reducción se lleva a cabo durante un periodo de aproximadamente 16 a aproximadamente 24 horas.

24. Procedimiento para preparar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de Cinacalcet, que comprende:

(a) preparar Cinacalcet por el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17; y

(b) convertir el Cinacalcet en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de Cinacalcet.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable es una sal de hidrocloruro.

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