TRATAMIENTO DE TRASTORNOS ASOCIADOS CON LFA-1 CON DOSIS CRECIENTES DE ANTAGONISTA DE LFA-1.

Uso de un anticuerpo anti-CD11a de longitud completa de la subclase IgG1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis cuyo tratamiento comprende administrar a un mamífero una primera dosis de acondicionamiento del anticuerpo seguida de una segunda dosis terapéutica del anticuerpo,

en el que la segunda dosis terapéutica es superior a la primera dosis, y en el que el anticuerpo es el anticuerpo hu1124 que tiene secuencias V de cadena ligera y pesada como se muestran en las figuras 7A y 7B respectivamente

Tratamiento de trastornos asociados con LFA-1 con dosis crecientes de antagonista de LFA-1.

Discusión de los antecedentes

La administración de muchos agentes terapéuticos induce rápidamente efectos secundarios adversos, o acontecimientos, que incluyen, pero no se limitan a, fiebre, cefalea, náuseas, vómitos, dificultades respiratorias y cambios en la tensión arterial. Estos acontecimientos adversos limitan la cantidad que puede administrarse de un fármaco o compuesto terapéutico, que a su vez limita la eficacia terapéutica que podría lograrse con dosis mayores del fármaco. Existe una necesidad continua de desarrollar técnicas que limiten la toxicidad de dosis mayores de fármaco de manera que pueda mejorarse la eficacia terapéutica. Esta necesidad existe tanto para compuestos polipeptídicos como no polipeptídicos.

Los anticuerpos son un tipo de compuesto polipeptídico para los que frecuentemente se producen acontecimientos adversos con la administración que limitan la dosis del compuesto que puede administrarse. Un compuesto asociado a efectos secundarios adversos es el anticuerpo monoclonal murino OKT3. El OKT3 se une al complejo de proteína CD3 que está asociado al receptor de células T (TCR) encontrado sobre la superficie de todos los linfocitos T. La administración de OKT3 a seres humanos reduce rápidamente el número de células T en circulación (por ejemplo, el OKT3 es un compuesto que destruye células) y reduce la cantidad de TCR en la superficie de la célula encontrada sobre las células T que quedan (Cosimi y col. 1981 N Engl J Med, 305(6), 308-314). Los efectos inmunosupresores de OKT3 han sido terapéuticamente útiles en el tratamiento de rechazo de trasplante renal (Goldstein & Group 1985 M Engl J Med, 313(6), 337-342). Sin embargo, la administración de OKT3 induce varios efectos secundarios adversos que incluyen fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos y opresión de pecho. Se cree que estos efectos secundarios se producen por la liberación de citocinas de las células T debido a la activación inducida por OKT3 (Abramowicz y col. 1989 Transplantation. 47(4), 606-608) y la activación del complemento (Raasveld y col. 1993 Kidney International, 43, 1140-1149).

Se han desarrollado varias estrategias para reducir los efectos secundarios inducidos por OKT3. Se ha mostrado que los esteroides antiinflamatorios atenúan la liberación de citocinas inducida por OKT3 (Goldman y col. 1989 Lancet, ii (8666), 802) (Chatenoud y col. 1990 Transplantation. 49(4), 697-702) y la indometacina puede reducir la respuesta febril (First, Schroeder, Hariharan, Alexander & Weiskittel, 1992 Transplantation, 53.(I). 91-94). Una dosis habitual de 5 mg de OKT3 administrado como una infusión de 2 horas en lugar de la inyección en bolo usual fue mejor tolerada y redujo la activación del complemento, pero no la liberación de citocinas (ten Berge, Buysmann, van Diepen, Surachno & Hack, 1996 Transplant Proc. 28 (6), 3217-3220). Los acontecimientos adversos inducidos por OKT3 son los más significativos después de la primera dosis. Mientras que la dosis inicial (normalmente 5 mg) induce la liberación de citocinas y activa el complemento, también elimina las células T diana. Con menos células T y una densidad de TCR reducida de las que quedan, dosis posteriores de OKT3 inducen menos liberación de citocinas (Chatenoud y col. 1989 N Engl J Med, 320 (21), 1420-1421). Un grupo encontró que después de cuatro dosis diarias de 5 mg, la dosificación podría aumentarse con seguridad a 10, 15 y 25 mg durante los 3 días siguientes (Woodle y col. 1996 Clin Transplantation, 10,389-395).

Los acontecimientos adversos también se han asociado a la administración inicial de anticuerpos monoclonales dirigidos a otras moléculas de la superficie de la célula. Un anticuerpo monoclonal anti-CD4 humanizado indujo fiebre, escalofríos, hipotensión y opresión de pecho cuando se administró intravenosamente a pacientes con psoriasis y artritis reumatoide (Isaacs y col. 1997 Clin Exp Immunol, 110, 158-166). Este tratamiento moduló por disminución la expresión de CD4 y produjo una reducción en el número de células T positivas para CD4 en circulación, y pero no era completamente destructor. Se mostró que anticuerpos biespecíficos que interactuaban con la molécula CD64, un receptor para la región constante de la inmunoglobulina (Fc gamma RI) y moléculas asociadas a tumores (receptor del factor de crecimiento epidérmico MDX-447, o HER2/neu MDX-H210) producían síntomas similares a los de la gripe tales como fiebre y escalofríos después de la primera dosis (Cumow, 1997, Cancer Immunol Immunother, 45, 210-215). Similar al efecto de OKT3 en células T, estos anticuerpos produjeron una disminución en el número de monocitos en circulación, que expresan CD64, y estimularon aumentos en las citocinas en plasma. Una dosis única de otro anticuerpo monoclonal dirigido a CD64 (MDX-33) moduló por disminución la expresión de CD64 en monocitos y también produjo escalofríos, febrícula, cefalea y dolores muscula- res.

La interacción de linfocitos T con células presentadoras de antígeno (CPA) es una de las etapas iniciales en la activación de una respuesta inmunológica a lo que es percibido por el sistema inmunitario como un xenoantígeno. Aunque se ha centrado mucha atención en la interacción primaria del receptor de células T con el antígeno de MHC en la CPA, varios otros componentes de la superficie de la célula también participan en la activación de células T. Estos pares de ligandos localizados sobre la superficie de la célula T y la CPA incluyen: LFA-1/ICAM-1 (también ICAM-2 y ICAM-3), CD28/B7, CD2/LFA-3, CD4/MHC clase 11 y CD8/MHC clase 1. La interferencia con la unión de cualquiera de estos pares de ligandos (por ejemplo, con el uso de moléculas de unión tales como anticuerpos monoclonales) puede disminuir, inhibir o suspender las respuestas de células T (de Fourgerolles y col. 1994, J. Exp. Med. 179:619-29; Dustin, ml y col., 1986, J Immunol, 137:245-54).

La interacción de LFA-1 (constituido por subunidades CD1 la y CD18) con ICAM es necesaria para la destrucción de células T, respuestas de células T auxiliares y de células B, la destrucción natural y la citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Además, las interacciones LFA-1/ICAM participan en la adherencia de los leucocitos a células endoteliales, fibroblastos y células epiteliales, facilitando la migración de leucocitos de la vasculatura a los sitios de inflamación (Collins, T. 1995, Science and Medicine, 28-37; Dustin, ML y col. 1991, Annual Rev Immunology, 9:27-66).

El uso de anticuerpos que interfieren con las interacciones LFA-1/ICAM disminuye o inhibe el proceso inflamatorio bloqueando la activación de células T y/o la extravasación de leucocitos. In vitro, los anticuerpos monoclonales contra LFA-1 o sus ligandos han inhibido la activación de células T (Kuypers, T. y Roos, D. 1989, Research in Immunology, 140:461-86; Springer, TA, 1987, Annual Rev Immunology, 5:223-52), la proliferación de células B dependiente de células T (Fischer, A. y col. 1986, J Immunol, 136:3198-203), la lisis de células diana (Krensky, A. y col. 1983, J Immunol, 131:6711-6) y la adhesión de células T a endotelio vascular (Dustin, ML. y col. 1988, Journal of Cell Biology, 107:321-31). En ratones, los anticuerpos anti-CD11a han inducido tolerancia a antígenos de proteína (Benjamin, R. y col., 1988, European Journal of Immunology, 18:1079-88: Tanaka, Y. y col. 1995, European Journal of Immunology, 25:1555-8), retardado la aparición y reducido la gravedad de encefalomielitis autoinmune experimental (Gordon, EJ y col. 1995, Journal of Neuroimmunology, 62:153-60), inhibido la producción de autoanticuerpos asociada a lupus y prolongado la supervivencia de varios tipos de injertos de tejido (Cavazzana-Calco MS, Sarnacki S, Haddad E y col. Transplantation 1995;59(11):1576-82; Nakakura EK, McCabe SM. Zheng B, Shorthouse RA y col. Transplantation 1993; 55(2):412-7; Connolly MK, Kitchens EA, Chan B y col., Clinical Immunology and Immunopathology 1994;72(2):198-203; He Y, Mellon J, Apte R, Niederkom J. Investigative Oftalmology and Visual Science 1994;35(8):3218-25; Isobe M, Yagita H, Okumura K, Ihara A. Science 1992;255:1125-7; Kato Y, Yamataka A, Yagita H y col. Ann Surg 1996; 223(1):94-100; Nishihara M, Gotoh M, Fukuzaki T y col. Transplantation Proceedings 1995; 27(1):372; Talento A, Nguyen M, Blake T y col., Transplantation 1993; 55(2):418-22; van Dijken PJ, Ghayur T, Mauch P y col. Transplantation 1990; 49(5):882-6). En estudios clínicos en seres humanos se ha mostrado que anticuerpos monoclonales murinos anti-CD11a ayudan a prevenir el fracaso de injerto tras el trasplante de médula ósea...

1. Uso de un anticuerpo anti-CD11a de longitud completa de la subclase IgG1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis cuyo tratamiento comprende administrar a un mamífero una primera dosis de acondicionamiento del anticuerpo seguida de una segunda dosis terapéutica del anticuerpo, en el que la segunda dosis terapéutica es superior a la primera dosis, y en el que el anticuerpo es el anticuerpo hu1124 que tiene secuencias V de cadena ligera y pesada como se muestran en las figuras 7A y 7B respectivamente.

2. Uso de la reivindicación 1, que comprende además administrar una tercera dosis terapéutica, en el que la tercera dosis es superior a la segunda dosis.

3. Uso de la reivindicación 2, que comprende además administrar una cuarta dosis terapéutica, en el que la cuarta dosis es superior a o igual a la tercera dosis.

4. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la administración es intravenosa o subcutánea.

5. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la administración no es más de una vez por semana.

6. Anticuerpo anti-CD11a de longitud completa de la subclase IgG1 para uso en un procedimiento de tratamiento de psoriasis cuyo tratamiento comprende administrar a un mamífero una primera dosis de acondicionamiento del anticuerpo seguida de una segunda dosis terapéutica del anticuerpo, en el que la segunda dosis terapéutica es superior a la primera dosis, y en el que el anticuerpo es el anticuerpo hu1124 que tiene secuencias V de cadena ligera y pesada como se muestran en las figuras 7A y 7B respectivamente.

7. Anticuerpo anti-CD11a de la reivindicación 6, en el que el tratamiento comprende además administrar una tercera dosis terapéutica, en el que la tercera dosis es superior a la segunda dosis.

8. Anticuerpo anti-CD11a de la reivindicación 7, en el que el tratamiento comprende además administrar una cuarta dosis terapéutica, en el que la cuarta dosis es superior a o igual a la tercera dosis.

9. Anticuerpo anti-CD11a de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que la administración es intravenosa o subcutánea.

10. Anticuerpo anti-CD11a de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que la administración no es más de una vez por semana.