TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA DEL INTESTINO CON COMPUESTOS DE 2-METILEN-19-NOR-VITAMINA D.

Un compuesto de vitamina D elegido entre los siguientes compuestos,

para su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino

2-metilen-19-nor-1a-hidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; y

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3,

2-metilen-19-nor-1a-hidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3; y

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3

en los que el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración R o S

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/023586.

Solicitante: WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION
THE PENN STATE RESEARCH FOUNDATION
.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 614 WALNUT STREET, 13TH FLOOR,MADISON, WI 53705.

Inventor/es: DELUCA, HECTOR F., CANTORNA,MARGHERITA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 18 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/59 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que contienen el sistema cíclico del 9,10-seco-ciclopenta[a]hidrofenantreno.

Clasificación PCT:

  • A61K31/59 A61K 31/00 […] › Compuestos que contienen el sistema cíclico del 9,10-seco-ciclopenta[a]hidrofenantreno.
  • A61P1/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa.

Clasificación antigua:

  • A61K31/59 A61K 31/00 […] › Compuestos que contienen el sistema cíclico del 9,10-seco-ciclopenta[a]hidrofenantreno.
  • A61P1/04 A61P 1/00 […] › para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa.

Fragmento de la descripción:

Tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino con compuestos de 2-metilen-19-nor-vitamina D.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D, y más particularmente al uso de compuestos de 2-metilen-19-nor-vitamina D para prevenir y/o tratar la enfermedad inflamatoria del intestino.

Se sabe que la hormona natural, 1a,25-dihidroxivitamina D3 y su análogo 1a,25-dihidroxivitamina D2 son reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y seres humanos, y también se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y ensayado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo 1a-hidroxivitamina D3, 1a-hidroxivitamina D2, diversas vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos muestran una separación interesante de actividades en la diferenciación celular y la regulación del calcio. Esta diferencia en la actividad puede ser útil en el tratamiento de una diversidad de enfermedades tales como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas malignidades.

Las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) sin enfermedades mediadas por el sistema inmune de etiología desconocida que afectan al tracto gastrointestinal (GI). Hay al menos dos formas distintas de IBD, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Las IBD son enfermedades recurrentes crónicas que implican muy habitualmente inflamación del íleo terminal y el colon, aunque estas enfermedades también pueden afectar a muchos otros sitios en todo el tracto alimentario. Claramente, factores genéticos predisponen a los individuos al desarrollo de IBD (Podolosky 1991). Además, el medioambiente contribuye al desarrollo de IBD, y hay razones para creer que la vitamina D puede ser un factor medioambiental que afecta a las IBD. La vitamina D que proviene de la exposición a la luz solar es menor en áreas donde sucede más a menudo las IBD, ya que las IBD son más predominantes en climas del norte tales como Norteamérica y Europa del Norte (Podolosky 1991, Sonnenberg et al. 1991). Una fuente principal de vitamina D es el resultado de su fabricación mediante la reacción de fotolisis en la piel, y la vitamina D disponible de la exposición a la luz solar es significativamente menor en climas del norte, y especialmente baja durante el invierno (Clemens et al. 1982, DeLuca 1993). La ingesta en la dieta de vitamina D es problemática ya que hay pocos alimentos que sean ricos de forma natural en vitamina D. Existe una pérdida de peso en el 65-75% de los pacientes diagnosticados con enfermedad de Crohn y en el 18-62% de los pacientes con colitis ulcerosa (Fleming 1995, Geerling et al. 1998). Se ha demostrado que suceden deficiencias de vitaminas en general y deficiencia de vitamina D en particular en pacientes con IBD (Andreassen et al. 1998, Kuroki et al. 1993). Hasta la fecha no se ha estudiado la posible asociación entre el estado de vitamina D y la incidencia y gravedad de IBD en seres humanos o animales. La información anecdótica sugiere que el estado de vitamina D podría ser un factor medioambiental que afecta a la tasa de predominancia de IBD y que la correlación justifica su investigación.

La identificación de receptores de vitamina D en células mononucleares de sangre periférica suscita el interés anticipado en la vitamina D como un regulador del sistema inmune (Bhalla et al. 1983, Provvedini et al. 1983). En particular, las células Th CD4+ tienen receptores de vitamina D y por lo tanto son dianas para la vitamina D (Veldman et al. 2000). La vitamina D hormonalmente activa (1,25-dihidroxicolecalciferol) suprimía el desarrollo de al menos dos enfermedades autoinmunes experimentales (Cantorna et al. 1996, Cantorna et al. 1998). In vitro, el 1,25-dihidroxicolecalciferol inhibía la proliferación de células T y disminuía la producción de interleuquina (IL)-2, interferón (IFN)-?, y el factor de necrosis tumoral (TNF)-a (Lemire 1992). In vivo, se demostró que inyecciones de 1,25-dihidroxicolecalciferol inhibían la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado asociada con la respuesta de células T auxiliares tipo-1 (Th1) (Lemire et al. 1991, Lemire et al. 1992). La vitamina D es un potente regulador del sistema inmune en general y de las células T específicamente.

Para IBD, el ataque mediado por el sistema inmune es contra el tracto GI (Niessner y Volk 1995, Podolosky 1991). Se ha demostrado que las células T, que producen preferentemente las citoquinas Th1 (IL-2, IFN-?, y TNF-a), transfieren síntomas tipo Crohn a ratones vírgenes (Aranda et al. 1997, Bregenholt y Claesson 1998) y la producción de citoquinas Th1 está asociada con IBD en seres humanos también (Niessner y Volk 1995). Se ha demostrado que el tratamiento con 1,25-dihidroxicolecalciferol suprime el desarrollo de otras enfermedades autoinmunes experimentales mediadas por células T (esclerosis múltiple, y artritis; Cantorna et al. 1996, Cantorna et al. 1998). La hipótesis de que la vitamina D (a través de la producción de 1,25-dihidroxicolecalciferol) suprimiría el desarrollo y progreso de IBD por tanto parecía creíble. Cantorna en la solicitud PCT WO 01/42205 y Hayes et al. en la patente de Estados Unidos 6.358.939 ambos han informado de que la 1,25(OH)2D3 puede prevenir IBD en ratones IL-10 knockout. Sin embargo, la hipercalcemia puede ser un problema significativo cuando se usa 1,25(OH)2D3 para tratar IBD.

Los tratamientos convencionales de pacientes con IBD incluyen el uso de prednisona de dosis elevada a corto plazo y de dosis baja a largo plazo (Podolosky 1991, Andreassen et al. 1998). La prednisona y otras terapias con corticosteroides provocan una disminución en la densidad mineral ósea y muchas veces provoca riesgos más elevados de fractura vertebral (Andreassen et al. 1997, Andreassen et al. 1998). La complementación con vitamina D de pacientes con corticosteroides ha demostrado prevenir la pérdida ósea inducida por esteroides (Buckley et al. 1996). Se sabe que la forma hormonalmente activa de la vitamina D (1,25-dihidroxicolecalciferol) aumenta la mineralización ósea cuando se da a animales experimentales (Cantorna et al. 1998) y a personas (Ongphiphadhanakul et al. 2000). Por tanto, un beneficio adicional de la complementación con vitamina D y/o 1,25-dihidroxicolecalciferol puede ser el mantenimiento de la densidad mineral ósea.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevos análogos de vitamina D que pueden prevenir y/o tratar IBD. La presente invención por tanto se refiere a un compuesto para su uso en la prevención de las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) en individuos susceptibles y para tratar pacientes con IBD administrando una cantidad de un compuesto de 2-metilen-19-nor-vitamina D, preferiblemente 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 (a partir de ahora mencionada como "2-MD"), eficaz para prevenir el desarrollo de IBD o para disminuir los síntomas de IBD, respectivamente. 2-MD puede usarse a una dosis baja tal que no provoque hipercalcemia evitando de este modo la desventaja principal de 1,25(OH)2D3. El método comprende seleccionar un paciente con IBD y administrar una cantidad suficiente del análogo de vitamina D al paciente de modo que se reduzcan los síntomas de IBD.

Los compuestos para su uso en la presente invención se enumeran a continuación en la página 10 y 11.

Estructuralmente los compuestos de 2-metilen-19-nor-vitamina D pertenecen a la fórmula general I mostrada a continuación que no se reivindica:


en la que Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, y donde el grupo R representa cualquiera de las cadenas laterales típicas conocidas para compuestos tipo vitamina D.

Más específicamente, R puede representar un radical hidrocarburo saturado o insaturado de 1 a 35 carbonos, que puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica y que puede contener uno o más sustituyentes adicionales, tales como grupos hidroxi o hidroxi protegidos, fluoro, carbonilo, éster, epoxi, amino u otros...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de vitamina D elegido entre los siguientes compuestos, para su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino

2-metilen-19-nor-1a-hidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; y

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3,

2-metilen-19-nor-1a-hidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3; y

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3

en los que el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración R o S.

2. Un compuesto de vitamina D elegido entre los siguientes compuestos para su uso en la prevención de o el retardo de la aparición de la enfermedad inflamatoria del intestino en individuos susceptible,

2-metilen-19-nor-1a-hidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; y

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3,

2-metilen-19-nor-1a-hidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3;

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3; y

2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3

en los que el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración R o S.

3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde la enfermedad es colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde el compuesto se administra por vía oral, parenteral o transdérmica.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde el compuesto se administra en una dosificación de 0,01 µg a 10 mg por día por 72,6 kg (160 libras) de peso de una persona.

6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde el compuesto es 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3.


 

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