TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO DE LA OSTEOARTRITIS.

Uso de un agente antibacteriano en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteoartritis bacteriana primaria al tratar una infección bacte- riana que es responsable de la osteoartritis

El presente invento se refiere a la osteoartritis y a métodos para el tratamiento y el diagnóstico de la misma. La osteoartritis (OA) es también conocida como "enfermedad degenerativa de las articulaciones" y es el tipo más común de artritis, estimándose que solamente en los Estados Unidos de América afecta a 20,7 millones de adultos (datos de www.nih.gov/niams/healthinfo/artrheu.htm). La osteoartritis afecta principalmente al cartílago, el tejido que protege los extremos de los huesos en una articulación. Tiene lugar una osteoartritis cuando el cartílago comienza a deteriorarse, desgastarse y descomponerse. En casos extremos, el cartílago puede consumirse hasta dejar una

10 articulación de hueso sobre hueso. La osteoartritis puede causar dolor articular, movilidad articular reducida e incapacidad. Resulta muy a menudo una incapacidad cuando la enfermedad afecta a la columna vertebral y a las articulaciones que soportan peso (las rodillas y las caderas). Típicamente, los síntomas de la OA se desarrollan bastante lentamente. Una articulación concreta puede doler o producir molestias después de un uso prolongado o después de un periodo de inactividad, tal como, por ejemplo, tras dormir. El dolor, la rigidez y la molestia empeorarán generalmente con el tiempo, y la amplitud de movimientos de la articulación puede llegar a reducirse. Un sonido chirriante al moverse indica que el cartílago de la articulación se ha desgastado y que los huesos están

20 rozando uno contra otro. La osteoartritis es conocida como "artritis degenerativa" y puede afectar a la rodilla, la cadera, la columna vertebral y otras estructuras; es el más común de todos los trastornos articulares humanos. La OA es clasificada como una artritis no inflamatoria y, por lo tanto, puede distinguirse de enfermedades reumáticas como la artritis reumatoide, que es clasificada como una artritis inflamatoria. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria del revestimiento de la articulación (sinovia), y se asocia con hinchazón e inflamación de ciertas articulaciones, dolor muscular y finalmente la pérdida de uso de la articulación en su conjunto. La inflamación tiende a ser simétrica, lo que facilita el diagnóstico de la artritis reumatoide. Otras enfermedades del grupo de las enfermedades reumáticas incluyen la gota, que afecta muy comúnmente al dedo gordo del pie y se desarrolla rápidamente, la artritis infecciosa, que es una expresión general usada para describir las diversas formas de artritis causadas por agentes infecciosos tales como bacterias y virus, y la artritis reactiva, que se desarrolla después de una infección que afecta al tracto urinario, el intestino y otros órganos y se asocia a menudo con problemas oculares, erupciones cutáneas y úlceras bucales.

El término "artritis" se utiliza a veces para referirse a todas las enfermedades reumáticas; sin embargo, la palabra significa literalmente inflamación articular, es decir, hinchazón, enrojecimiento, ardor y dolor causados por una lesión o enfermedad tisular en la articulación. Los diferentes tipos de artritis comprenden sólo una parte de las enfermedades reumáticas que también incluye enfermedades descritas como "enfermedades del tejido conjuntivo" y enfermedades autoinmunes tales como fibromialgia y lupus eritematoso sistémico. Como se discutió anteriormente, la OA ya no se ve como parte de este grupo puesto que es una artritis no inflamatoria.

10 No se conoce la causa de la OA, pero se cree que es el resultado de una combinación de factores. Se ha pensado que una edad avanzada, una historia familiar de la enfermedad, un uso excesivo o abuso de una articulación concreta, una lesión, la existencia de sobrepeso y otras enfermedades pueden contribuir al desarrollo de la OA. La causa o las causas de los tipos de artritis infecciosa (bacterias y virus)

15 y la gota (cristales de ácido úrico en la articulación) son mejor comprendidas por los científicos y los médicos. Se han investigado el papel de ciertas enzimas, endógenamente producidas, en la descomposición del cartílago articular en la OA y la posibilidad de utilizar fármacos que bloqueen la acción de estas enzimas. En particular, se libera espontáneamente óxido nítrico, que es producido por una familia de enzimas llamadas óxido nítrico sintasas, del cartílago humano afectado por OA en cantidades suficientes para causar daño en el cartílago. Está la hipótesis de que el NO inhibe la producción de matriz al interferir en importantes factores autocrinos y paracrinos, y se ha mostrado que el NO inhibe la producción de TGF-º. Los condrocitos articulares activados producen grandes cantidades de NO, y existe la creciente evidencia de que esto podría estar implicado en la etiopatogénesis de la osteoartritis. Es probable que los efectos biológicos del NO endógenamente producido, a causa de su corta semivida, se produzcan localmente dentro del cartílago (R. Studer, Osteoarthritis and Cartilage, Volumen 7, Número 4, Julio de 1999). Además, un componente importante del cartílago es el

30 colágeno de tipo II, que es degradado por la gelatinasa, una metaloproteinasa endógena. El diagnóstico de enfermedades reumáticas o la OA puede ser difícil porque ciertos síntomas son comunes a muchas enfermedades diferentes. El diagnóstico puede requerir la remisión a un reumatólogo ya que, incluso si se ha realizado el diagnóstico de una de las enfermedades reumáticas, puede ser necesario que un especialista determine cuál.

Típicamente, el diagnóstico requerirá una revisión completa de la historia médica del paciente, incluyendo la historia familiar, un examen físico, pruebas de laboratorio, y rayos X u otras técnicas con formación de imágenes. El examen físico incluirá típicamente la investigación de todas las articulaciones en cuanto a enrojecimiento, ardor, deformidad, facilidad de movimiento y sensibilidad. Puesto que ciertas formas de artritis, tal como el lupus, pueden afectar a otros órganos, puede resultar necesario un examen físico completo que incluya el corazón, los pulmones, el abdomen, el sistema nervioso, los ojos, los oídos y la garganta. Puede ser necesario llevar a cabo en sangre, orina y/o líquido sinovial una de diversas pruebas de laboratorio que incluyen: para anticuerpos antinucleares, recuento sanguíneo completo, hematocrito, para factor reumatoide, y urinálisis.

Puede que el médico necesite ver al paciente más de una vez con objeto de hacer el diagnóstico, y la decisión final será generalmente un diagnóstico de tra15 bajo basado en un número de parámetros diferentes, que se basa en la competencia y la correspondiente experiencia del facultativo que realiza el examen. Una prueba menos subjetiva para la OA que fuera rápida y fácil de llevar a cabo mejoraría en gran medida el proceso diagnóstico. Puesto que la OA es común, sería útil para identificar positivamente la OA pero, igualmente, si se pudiera descartar la OA en una fase temprana, esto también sería considerablemente provechoso para el facultativo.

Hasta ahora, en cuanto a tratamientos actualmente disponibles para la OA, no hay un único tratamiento exitoso disponible para todos los pacientes. En un plan de tratamiento típico se combinan normalmente varios tipos de tratamiento dependiendo de la fase y la gravedad del estado y de las necesidades médicas y de esti25 lo de vida del paciente. Los tratamientos pueden incluir descanso y relajación, ejercicio, cambios en la dieta y medicación; en casos graves, puede ser necesaria la cirugía. Se admite generalmente (www.nih.gob/niams/healthinfo/artrheu.htm) que las medicaciones disponibles usadas para tratar la mayoría de las enfermedades reumáticas y la OA no proporcionan una cura sino que, más bien, limitan los síntomas

30 de la enfermedad. Aunque la artritis infecciosa (por ejemplo, la enfermedad de Lyme), si se diagnostica a tiempo, puede ser exitosamente tratada con antibióticos. Las medicaciones comúnmente utilizadas para tratar la OA proporcionan un alivio del dolor. Los analgésicos adecuados incluyen la aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs; del inglés, non-steroidal anti-inflammatory drugs), tal como el ibuprofeno (que tienen la ventaja añadida de disminuir la inflama

ción asociada con el daño tisular). En los últimos años, los cambios tempranos en las articulaciones han sido quirúrgicamente tratados utilizando una combinación de células de cartílago cultivadas y cubierta perióstica del paciente, en un intento para reparar el cartílago dañado. Sólo un pequeño número de pacientes...

1. Uso de un agente antibacteriano en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteoartritis bacteriana primaria al tratar una infección bacteriana que es responsable de la osteoartritis.

2. Un uso como el reivindicado en la Reivindicación 1, en que dicho agente antibacteriano es eficaz contra Janthinobacterium.

3. Un uso como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente, en que dicho agente antibacteriano es seleccionado del grupo que comprende: claritromicina, levofloxacina, mercaptoetilguanidina, lactato de ciprofloxacina, tobramicina,

10 ceftazidima pentahidratada, gentamicina, ciproxina, rifampicina, doxiciclina, trimetroprima y sulfametoxazol.

4. Un uso como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente, en que dicho medicamento comprende dos o más agentes antibacterianos.

5. Un uso como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente,

15 en que el tratamiento comprende además la administración de un segundo medicamento que contiene otro agente antibacteriano o un agente que puede romper DNA.

6. Un uso como el reivindicado en la Reivindicación 5, en que dicho segundo medicamento contiene gentamicina, ciproxina o DNasa I.

7. Un uso como el reivindicado en la Reivindicación 6, en que dicho se20 gundo medicamento está en una forma adecuada para inyección.

8. Un agente antibacteriano para uso en el tratamiento de la osteoartritis bacteriana primaria al tratar una infección bacteriana que es responsable de la osteoartritis.

9. Un producto que contiene (a) un agente antibacteriano y (b) un anta

25 gonista de óxido nítrico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o sucesivo en el tratamiento de la osteoartritis bacteriana primaria al tratar una infección bacteriana que es responsable de la osteoartritis.

10. Un producto que contiene (a) un agente antibacteriano y (b) un agente que puede romper DNA como una preparación combinada para uso simultá

30 neo, separado o sucesivo en el tratamiento de la osteoartritis bacteriana primaria al tratar una infección bacteriana que es responsable de la osteoartritis.

11. Un método in vitro para diagnosticar una osteoartritis en un paciente del que se sospecha que tiene osteoartritis, método que comprende examinar una muestra de una articulación de dicho paciente en cuanto a la presencia de bacterias y,

35 cuando dichas bacterias están presentes, confirmar que dicha articulación está afectada por una osteoartritis bacteriana primaria.

12. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 11, en que las bacterias se detectan por medio de la unión de uno o más oligonucleótidos al ácido nucleico de dichas bacterias.

13. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 11 ó 12, en que dicha muestra se pone en contacto con una pareja de cebadores capaz de unirse a secuencias diana del ácido nucleico de dichas bacterias.

14. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 13, en que

dichos cebadores son capaces de unirse a regiones del rRNA 16S de las bacterias o 10 del gen que lo codifica.

15. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 11, en que se detectan las bacterias utilizando anticuerpos.

16. Un método como el reivindicado en cualquiera de las 1. a 15, en que dicha muestra es una muestra del líquido sinovial.

15 17. Un componente para detección bacteriana para uso en el diagnóstico de una osteoartritis bacteriana primaria en un paciente del que se sospecha que tiene osteoartritis.

18. Un componente para detección bacteriana de acuerdo con la Reivindicación 17, en que dicho componente para detección es un oligonucleótido.

20 19. Un componente para detección bacteriana de acuerdo con la Reivindicación 18, en que dicho oligonucleótido es un cebador capaz de unirse a secuencias diana del ácido nucleico de dichas bacterias.

20. Un componente para detección bacteriana de acuerdo con la Rei

vindicación 19, en que dicho cebador es capaz de unirse a regiones del rRNA 16S de 25 las bacterias o del gen que lo codifica.

21. Un componente para detección bacteriana de acuerdo con la Reivindicación 17, en que dicho componente para detección es un anticuerpo.