TOXINA BOTULINICA PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE LESIONES GRAVES DE MUSCULOS ESQUELETICOS.

Una toxina botulínica para uso en el tratamiento de lesiones graves de los músculos esqueléticos mediante la administración local,

por inyección intramuscular, que inmoviliza sustancialmente el músculo lesionado

ANTECEDENTES

La presente invención se refiere a una toxina botulínica para el tratamiento de un músculo esquelético lesionado gravemente mediante administración local. En particular, la presente invención se refiere al tratamiento de un músculo lesionado mediante la administración de una toxina botulínica al músculo lesionado.

Las lesiones graves del músculo esquelético incluyen contusiones (hematomas), laceraciones, isquemia, distensiones y rupturas completas. Estas lesiones pueden causar mucho dolor y pueden incapacitar a la persona afectada, impidiendo que sea capaz de acudir al trabajo o incluso participar en las actividades cotidianas normales. Entre las lesiones graves de los músculos esqueléticos, las distensiones (también denominadas lesiones producidas por el esfuerzo) son las más habituales. Por ejemplo, las distensiones representan hasta el 30% de todas las lesiones tratadas por profesionales médicos tanto de medicina laboral como de medicina deportiva. Garrett y col. Am J Sports Med, 24 (6): S2-S8, 1996.

Una lesión de distensión muscular se caracteriza por una rotura de la unión entre el músculo y el tendón. La rotura de la unión entre el músculo y el tendón se puede producir en cualquier parte del músculo. Este tipo de lesión se produce más habitualmente cerca de la unión miotendinosa (MTJ) de los músculos superficiales que trabajan entre dos articulaciones, como los músculos recto femoral, semitendinoso y gemelos.

La distensión muscular es el resultado de un ejercicio excéntrico, o uso no habitual del músculo. Por ejemplo, las contracciones excéntricas emplean menos unidades motoras activas para generar fuerzas elevadas. En ese caso, las unidades musculares sobre-extendidas experimentan tensión excesiva durante el alargamiento. La tensión excesiva puede originar daños microscópicos en el elemento contráctil del músculo, centrándose en lo que parecen ser roturas aleatorias de las líneas Z. Cuando el músculo se daña, la persona afectada puede experimentar mialgia de inicio retardado, caracterizada por dolor, debilidad, y limitación en el movimiento. El dolor se intensifica durante aproximadamente 1 a 2 días tras la lesión muscular, y la debilidad, y limitación en el movimiento pueden durar durante una semana o más. Si una distensión leve de los músculos esqueléticos no se trata correctamente, se puede producir una lesión más grave.

Las distensiones musculares se clasifican en tres grupos, según la gravedad de la lesión y la naturaleza del hematoma: (1) distensión leve, (primer grado); rotura de unas pocas fibras musculares; con poca hinchazón y molestia, con poco o nada de pérdida de fuerza y restricción del movimiento; (2) distensión moderada, (segundo grado); mayor daño de las fibras musculares con clara pérdida de fuerza, y (3) distensión grave (tercer grado); rotura que se extiende por todo el haz; dando como resultado una pérdida total de la función muscular.

La rotura de los vasos sanguíneos intramusculares durante la distensión muscular a menudo puede dar como resultado un gran hematoma. Se producen dos tipos diferentes de hematomas en el músculo lesionado: hematomas intramusculares e intermusculares. El primer tipo, hematomas intramusculares, tienen un tamaño limitado dentro de los fascículos musculares. Aquí, la extravasación de la sangre aumenta la presión intramuscular, presionando y limitando el tamaño del hematoma. Este tipo de hematoma causa dolor y pérdida de función del músculo. El segundo tipo, hematomas intermusculares, se desarrolla cuando los fascículos musculares se rompen y la sangre extravasada se esparce en el interior del espacio intermuscular sin aumentar significativamente la presión dentro del músculo. Este tipo de hematoma puede que no cause un dolor significativo si no aumenta la presión dentro del músculo.

En el tratamiento de las lesiones por distensión, es crítico que el músculo lesionado quede inmovilizado, especialmente durante los primeros dos o tres días tras la lesión, ya que la movilización de los músculos lesionados inmediatamente tras la lesión producía a menudo una segunda rotura en el punto de la lesión original. Una segunda rotura puede ocasionar lesiones más graves, retrasar la curación y producir cicatrices en los tejidos. Jarvinen y col., Curr Opin Rheumatol, vol 12: 155-161 (2000).

Se puede evitar una segunda rotura en el sitio lesionado por inmovilización del músculo lesionado, preferiblemente inmediatamente tras la lesión. La inmovilización permite que el tejido de granulación recientemente formado alcance una resistencia a la tracción suficiente para soportar las fuerzas que aparecen al contraer el músculo.

Un procedimiento conocido para inmovilizar un músculo dañado/distendido requiere el uso de una restricción física o escayola. Por ejemplo, se puede usar un collar cervical para inmovilizar un flexor o extensor cervical lesionado. Sin embargo, el uso de una restricción es a menudo incómodo y molesto. Además, en lesiones de determinados grupos musculares, no es práctico o posible usar una restricción física. Por ejemplo, es muy difícil inmovilizar un músculo trapecio o glúteo distendido con una restricción.

Toxina botulínica

La bacteria anaerobia gran positiva Clostridium botulinum produce una potente neurotoxina polipeptídica, la toxina botulínica, que origina una enfermedad neuroparalítica en seres humanos y animales denominada botulismo. Las esporas de Clostridium botulinum se encuentran en el suelo y pueden crecer en envases de comida incorrectamente esterilizada y sellada y en conservas domésticas, lo que es la causa de muchos de los casos de botulismo. Los efectos del botulismo aparecen habitualmente entre 18 y 36 horas tras ingerir los alimentos infectados con cultivos o esporas de Clostridium botulinum. La toxina botulínica aparentemente pasa sin atenuar por el revestimiento del intestino y ataca las neuronas motoras periféricas. Los síntomas de la intoxicación por la toxina botulínica pueden progresar desde dificultades para caminar, tragar y hablar hasta la parálisis de los músculos respiratorios y la muerte.

La toxina botulínica de tipo A ("BoNT/A") es la neurotoxina biológica natural más letal conocida por el hombre. Aproximadamente 50 picogramos de toxina botulínica (complejo de la neurotoxina purificado) serotipo A tiene una DL50 en ratones. Una unidad (U) se define como la DL50 tras inyección intraperitoneal en ratones hembra Swiss Webster con un peso de 18-20 gramos cada una. Se han caracterizado siete neurotoxinas botulínicas inmunológicamente diferentes, que son respectivamente las neurotoxinas botulínicas serotipos B, C1, D, E, F y G, cada uno de los cuales se distingue por la neutralización de anticuerpos seroespecíficos. Los distintos serotipos de la toxina botulínica varían en la especie animal a la que afectan y en la gravedad y duración de la parálisis que desencadenan. Por ejemplo, se ha determinado que BoNt/A es 500 veces más potente, según se determina por la tasa de parálisis producida en la rata, que la toxina botulínica serotipo B (BoNT/B). Adicionalmente, se ha determinado que BoNt/B no es tóxica en primates a una dosis de 480 U/kg que es aproximadamente 12 veces la DL50 en primates para la BoNt/A. La toxina botulínica aparentemente se une con alta afinidad a las neuronas motoras colinérgicas, se transloca al interior de la neurona y bloquea la liberación de acetilcolina.

Las toxinas botulínicas se han usado en escenarios clínicos para el tratamiento de trastornos neuromusculares caracterizados por músculos esqueléticos hiperactivos. BoNt/A fue aprobado por la Oficina Federal Estadounidense para Fármacos y Alimentos (FDA) para el tratamiento del blefarospasmo, estrabismo y espasmo hemifacial. Los serotipos de la toxina botulínica distintos del serotipo A aparentemente tienen una menor potencia y/o duración más corta de la actividad en comparación con la BoNt/A. Los efectos clínicos intramusculares de una toxina botulínica, como BoNt/A, se pueden notar en horas. Así, es importante tener en cuenta que la mayor parte, o todas, las toxinas botulínicas pueden, tras inyección intramuscular, producir una parálisis muscular significativa un día después de la inyección, según se mide por ejemplo, mediante la puntuación de abducción de dígito (DAS). Aoki K. R., Preclinical Update on BOTOX (Botulinum Toxin Type A)-Purified Neurotoxin Complex Relative to Botulinum Toxin Preparations, Eur J. Neur 1999, 6 (supl. 4): S3-S10. La duración típica del alivio sintomático desde una única inyección intramuscular...

1. Una toxina botulínica para uso en el tratamiento de lesiones graves de los músculos esqueléticos mediante la administración local, por inyección intramuscular, que inmoviliza sustancialmente el músculo lesionado.

2. Una toxina botulínica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es eficaz para inmovilizar el músculo lesionado durante la fase 1 y la fase 2 de un proceso de reparación del músculo lesionado.

3. Una toxina botulínica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es eficaz para inmovilizar el músculo lesionado durante la fase 1 de un proceso de reparación del músculo lesionado.

4. Una toxina botulínica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una toxina botulínica tipo A, B, C1, D, E, F o G.

5. Una toxina botulínica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se fabrica de forma recombinante.

6. Una toxina botulínica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es para administración adicional a la fisioterapia y/o cirugía.

7. Una toxina botulínica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una toxina botulínica de tipo A.

8. Una toxina botulínica para uso de acuerdo con la reivindicación 7, que se administra de forma que estimula la curación del músculo lesionado.

9. Una toxina botulínica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que también alivia el dolor asociado con el músculo lesionado.