TIENO(2,3-C)ISOQUINOLINAS PARA USAR COMO INHIBIDORES DE PARP.

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que Y es un heteroátomo seleccionado de azufre (S) o nitrógeno (N),

R1-R6 son los mismos o diferentes, y representan hidrógeno, hidroxi, un grupo OR7, carboxi, un grupo COOR7, un grupo amino, un grupo NHR7 o un halógeno, o R5 y R6 tomados conjuntamente forman un anillo condensado no aromático de 5 ó 6 miembros, R7 es un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alquenilo de C2-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupos hidroxi, alcoxi de C1-C4, carboxi, alcoxi de C1-C4-carbonilo, amino, mono o dialquilo de C1-C6-amino o halógeno, o una de sus sales o solvatos

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04076527.

Solicitante: SMITHKLINE BEECHAM PLC.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: NEW HORIZONS COURT,BRENTFORD, MIDDLESEX TW8 9E.

Inventor/es: PELLICCIARI, ROBERTO, MORONI, FLAVIO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 30 de Octubre de 2001.

Fecha Concesión Europea: 30 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D495/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4365 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D495/04 C07D 495/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/4365 A61K 31/00 […] › teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina.
  • A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D495/04 C07D 495/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia, Chipre.


Fragmento de la descripción:

Tieno[2,3-c]isoquinolinas para usar como inhibidores de PARP.

El tema de la presente invención es ciertos derivados heterocíclicos, incluyendo derivados de tieno[2,3-c]isoquinolin-3-ona y su uso en terapia como agentes inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

Antecedentes de la invención

La poli(ADP-ribosa) polimerasa o poli(ADP-ribosa) sintasa (PARS) es una de las enzimas (EC 2.4.2.30) que cataliza la transferencia de ADP-ribosa desde NAD a los grupos carboxilo de las proteínas. Se encuentra principalmente en el núcleo celular y durante muchos años se ha considerado que su actividad se dirige hacia el mantenimiento de la integridad de la secuencia de DNA participando de algún modo en la reparación del daño sufrido por la secuencia de genes después de agresiones tóxicas o infecciosas. Algunas histonas, topoisomerasa I y II, DNA ligasa y otras proteínas nucleares hbox{son sustratos de esta enzima. Por otra parte, la PARP en sí misma puede sufrir auto poli-ADP ribosilación.

El cDNA que codifica a PARP ha sido clonado y la proteína ha sido purificada a partir de tejidos de muchas especies animales, incluyendo el hombre. La estructura de la PARP está disponible en varios bancos de datos, y consiste en:

        1. Un dominio amino terminal capaz de enlazarse a DNA (42 kDa),

        2. Una zona central también denominada dominio de auto-modificación (que puede así ser ADP-ribosilado y que en promedio pesa 16 kDa), y

        3. Un dominio carboxi terminal que contiene el sitio catalítico (55 kDa) y que tiene una composición de aminoácidos y una estructura terciaria muy conservada desde la mosca drosophila al hombre.

El estímulo necesario y suficiente para activar la enzima es el daño al DNA (formación de "muescas" u otras lesiones de la doble hélice) (de Murcia et al., 1992, Menisser-de Murcia et al., 1997). Esto ocurre comúnmente por la acción de oxidantes fuertes y/o de moléculas muy reactivas tales como los radicales libres que se forman abundantemente en los tejidos en el curso de varias situaciones patológicas. El óxido nítrico también puede directa o indirectamente dañar a la doble hélice del DNA, activar el PARP y llevar a la célula a la utilización masiva de NAD y a la disminución de ATP (Szabó et al., 1996).

Considerando entonces que la NAD es esencial para la fosforilación oxidativa y la resíntesis de ATP, puede entenderse cómo las células que están en esa situación no son capaces de mantener sus equilibrios iónicos y pueden sufrir degeneración tanto de tipo necrótica como de tipo apoptópica. La excesiva activación de la PARP bajo la acción de óxido nítrico recién formado puede ocurrir en el sistema nervioso central tras la activación de los receptores del glutamato del tipo NMDA asociados con la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS). También puede ocurrir en otros órganos o tejidos, ya que el óxido nítrico puede ser sintetizado por las NOS del endotelio o por las NOS inducibles de la microglía y los macrófagos, y difundirse en las células de alrededor. Muchos datos experimentales parecen estar en concordancia con esta hipótesis y se ha demostrado claramente que inhibiendo la PARP es posible reducir la muerte neuronal excitotóxica o la debida a los radicales libres en varios tipos cultivos neuronales (Schraufstatter et al., 1986; Cosi et al., 1994; Zhang et al., 1994). También se ha mostrado que los ratones recién nacidos con esta enzima estropeada son particularmente resistentes a la pérdida de tejido cerebral después de la oclusión de la arteria cerebral media o de la pérdida de células endocrinas después de la administración de toxinas. También se ha mostrado que las células extraídas de tales ratones son muy resistentes al estrés oxidante (Eliasson et al., 1997; Endres et al., 1997; Pieper et al., 1999). Los documentos WO99/59975 y WO99/11645 describen varias isoquinolinas condensadas como agentes inhibidores de la PARP.

Así, la importancia de tener agentes inhibidores de la PARP farmacéuticamente aceptables es clara.

Descripción de la invención

El objeto de la invención es los compuestos de fórmula I


en la que

Y es un heteroátomo seleccionado de azufre (S), nitrógeno (N) u oxígeno (O),

R1-R6 son los mismos o diferentes, y representan hidrógeno, hidroxi, un grupo OR7, carboxi, un grupo COOR7, un grupo amino, un grupo NHR7 o un halógeno, o R5 y R6 tomados conjuntamente forman un anillo condensado aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros,

R7 es un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alquenilo de C2-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7 posiblemente sustituido con uno o más hidroxi, un grupo alcoxi de C1-C4, carboxi, un grupo alcoxi de C1-C4-carbonilo, amino, grupos mono o dialquilo de C1-C6-amino o halógeno.

La invención incluye además las sales y los solvatos no tóxicos.

Los compuestos de fórmula I que contienen grupos ionizables serán de hecho capaces de formar sales con ácidos y bases farmacéuticamente aceptables tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, tartárico, maleico, cítrico, succínico, acético, fosfórico, benzoico, metanosulfónico y semejantes, o con bases tales como de metales alcalinos o alcalino térreos, amonio, alquilamonio y semejantes.

Ejemplos de solvatos adecuados incluyen las formas hidratadas de los compuestos I.

Se entiende que "derivado fisiológicamente equivalente" quiere decir un compuesto capaz de liberar in vivo un compuesto de fórmula I o uno de sus metabolitos activos.

Ejemplos de grupos alquilo de C1-C6 incluyen metilo, etilo, isopropilo, n-propilo y butilo.

Ejemplos de grupos alquenilo de C2-C6 incluyen vinilo y alilo.

Ejemplos de grupos cicloalquilo de C3-C7 incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Ejemplos de grupos alcoxi de C1-C4 incluyen metoxi y etoxi.

Ejemplos de grupos alcoxi de C1-C4-carbonilo incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.

Ejemplos de grupos alquilo de C1-C6-amino incluyen metilamino, dimetilamino, metiletilamino e isopropilamino.

El término halógeno se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor, preferiblemente cloro o flúor.

Preferiblemente, en los compuestos de fórmula I, Y es un átomo de azufre.

Los compuestos más particularmente preferidos son aquellos en los que R1-R6 son hidrógeno o uno de R1-R6 es diferente de hidrógeno, tal como hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino o halógeno como se definió anteriormente y los otros son hidrógeno.

En un grupo particularmente preferido de compuestos, R4 es hidrógeno o un grupo diferente de hidrógeno, preferiblemente hidroxi o alcoxi o amino, Y es nitrógeno, oxígeno o azufre, preferiblemente azufre, y R1, R2, R3, R5 y R6 son hidrógeno.

La invención también proporciona un método para la preparación de los compuestos de fórmula I, el cual comprende la reacción con cloruro de tionilo de un compuesto de fórmula


en la que R'2-R'6 son R1-R6 como se definieron anteriormente o son grupos convertibles en R1-R6, seguida por reacción con azida de sodio y subsiguiente transposición de Curtius (J. Heterocyclic Chem., 1978, 15, 301-305) por termólisis.

Un ejemplo de un grupo convertible es nitro, el cual puede reducirse a amino.

Los compuestos II son conocidos o pueden obtenerse por métodos conocidos. En el caso de los compuestos en los que Y sea, por ejemplo,...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I


en la que

Y es un heteroátomo seleccionado de azufre (S) o nitrógeno (N),

R1-R6 son los mismos o diferentes, y representan hidrógeno, hidroxi, un grupo OR7, carboxi, un grupo COOR7, un grupo amino, un grupo NHR7 o un halógeno, o R5 y R6 tomados conjuntamente forman un anillo condensado no aromático de 5 ó 6 miembros,

R7 es un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alquenilo de C2-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupos hidroxi, alcoxi de C1-C4, carboxi, alcoxi de C1-C4-carbonilo, amino, mono o dialquilo de C1-C6-amino o halógeno,

o una de sus sales o solvatos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Y es un átomo de azufre.

3. Un compuesto de fórmula I,


en la que

Y es oxígeno,

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son los mismos o diferentes, y representan hidrógeno, hidroxi, OR7, carboxi, COOR7, amino, NHR7 o halógeno, o R5 y R6 tomados conjuntamente forman un anillo condensado aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros,

R7 es alquenilo de C2-C6 o cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, alcoxi de C1-C4, carboxi, alcoxi de C1-C4-carbonilo, amino, mono o dialquilo de C1-C6-amino o halógeno,

o una de sus sales o solvatos.

4. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 3, en los que R1-R6 son cada uno hidrógeno.

5. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno de R1-R6 es hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino o halógeno, y los otros son hidrógeno.

6. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 3, en los que R4 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi o amino, y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

Tieno[2,3-c]isoquinolin-5(4H)-ona,

9-Hidroxitieno[2,3-c]isoquinolin-5(4H)-ona,

9-Metoxitieno[2,3-c]isoquinolin-5(4H)-ona,

o una de sus sales o solvatos.

8. El compuesto 3-(2-nitrofenil)tiofen-2-aldehído (8), o una de sus sales o solvatos.

9. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 7 mezclado con un vehículo adecuado.

10. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 7, para usar en la profilaxis o el tratamiento del daño debido a isquemia y reperfusión, enfermedades degenerativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades tumorales, leucemia y/o sarcoma.

11. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 7, para usar en la inhibición de poli(ADP-ribosa) polimerasa en un animal o en un ser humano.

12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del daño debido a isquemia y reperfusión, enfermedades degenerativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades tumorales, leucemia y/o sarcoma.


 

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