TIADIAZOLIDINONAS COMO INHIBIDORES DE GSK-3.

Un compuesto de fórmula general (I)

Tiazolidinonas como inhibidores de GSK-3.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores enzimáticos, y más concretamente a inhibidores de glucógeno sintasa quinasa 3 ß, GSK-3, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en que está involucrada GSK-3, tales como la Enfermedad de Alzheimer o Diabetes Mellitus No Insulinodependiente.

Antecedentes de la invención

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido muy apoyada en los últimos años por un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas implicadas en enfermedades de interés. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de extensos estudios son las proteína quinasas. Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por procesos mediados por proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, Enfermedad de Alzheimer o enfermedades hormonales. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo substancial en química médica para encontrar inhibidores de proteína quinasas que sean efectivos como agentes terapéuticos.

La glucógeno sintasa quinasa - 3 (GSK-3) es una proteína quinasa serina treonina que comprende isoformas a y ß, las cuales están codificadas cada una por genes diferentes ((Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)). La glucógeno sintasa quinasa treonina serina - 3 (GSK-3) cumple una función destacada en varias rutas de señalización mediadas por receptores (Doble, BW, Woodgett, JR J. Cell Sci. 2003, 116:1175-1186). La desregulación en estas rutas es considerada como un suceso crucial en el desarrollo de muchos trastornos prevalentes en humanos, tales como diabetes de tipo II (Kaidanovich O, Eldar-Finkelman H, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6:555-561), Enfermedad de Alzheimer (Grimes CA, Jope RS, Prog. Neurobiol. 2001, 65:391-426), desórdenes del sistema nervioso central tales como trastorno maniaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, y trastornos inflamatorios crónicos (Hoeflich KP, Luo J, Rubie EA, Tsao MS, Jin O, Woodgett J, Nature 2000, 406:86-90). Estas enfermedades podrían estar causadas por, o resultar en, la operación anormal de ciertas rutas de señalización celular en que GSK-3 desempeña un papel.

Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad de una serie de proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen glucógeno sintasa, la cual es la enzima limitante y necesaria para la síntesis del glucógeno, la proteína Tau asociada a microtúbulos, el factor de transcripción beta-catenina, el factor de iniciación de la traducción eIF2B, así como ATP citrato liasa, axina, factor de choque térmico 1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB, y CEPBa. Estas diversas dianas proteicas implican GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo celulares.

Actualmente, la inhibición de GSK-3 puede representar una estrategia viable para desarrollar nuevas entidades medicinales para el tratamiento de tales enfermedades sin tratamiento conocido (Martinez A, Castro A, Dorronsoro I, Alonso M, Med. Res. Rev., 2002, 22:373-384) mediante miméticos de insulina, la defosforilación de Tau y el procesamiento del amiloide, o la modulación transcripcional, respectivamente.

Entre la gran diversidad de estructuras químicas con inhibición de GSK-3 que ya se han encontrado (Dorronsoro, I; Castro, A; Martinez, A Exp Opin Ther Patents 2002, 12:1527-1536; Alonso, M. and Martínez, A. Currrent Medicinal Chemistry 2004, 11, 753-761), las tiadiazolidinonas 2,4-disubstituidas (TDZD) son presentadas como los primeros inhibidores de GSK-3 ATP no competitivos (Martinez A, Alonso M, Castro A, Perez C, Moreno F, J Med Chem, 2002, 45:1292-1299; WO 01 85685 y US 2003/0195238). Estos compuestos tienen un gran interés porque son selectivos y no presentan inhibición de otras muchas quinasas, tales como PKA, PKC, CK-2 y CDK1/ciclina B. No obstante, las tiadiazolidinonas tienen la tendencia a reaccionar con nucleófilos y esta propiedad podría hacer peligrar su potencial farmacológico.

Todavía existe la necesidad de encontrar buenos inhibidores de GSK-3, que sean tanto efectivos como selectivos, y que tengan potencialmente buenas cualidades como medicamento, esto es, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, la distribución, el metabolismo y la excreción.

Descripción de la invención

Aprovechando algunos de nuestros resultados y teorías de modelización molecular, hemos diseñado y sintetizado una segunda generación de tiadiazolidinonas 2,4-disubstituidas que son muy estables frente a moléculas biológicas que contengan tilo, tales como glutatión y BSA (albúmina de suero bovino). Sorprendentemente, estos compuestos tienen también un perfil de cualidades como medicamento muy favorable, en particular la biodisponibilidad oral y la penetración de la barrera hematoencefálica.

De acuerdo con un aspecto de la invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):

en la cual:

R₁ es un grupo que se selecciona de

R_a, R_b, R₂, R₃, R₄, R₅ y R₆ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido, -COR₇, -C(O)OR₇, -C(O)NR₇R₈, -C=NR₇, -CN, -OR₇, -OC(O)R₇, -S(O)_t-R₇, -NR₇R₈, -NR₇C(O)R₈, -NO₂, -N=CR₇R₈ o halógeno,

donde R_a y R_b juntos pueden formar un grupo =O, y donde cualquier par R_aR₂, R₂R₃, R₃R₄, R₄R₅, R₅R₆, R₆R_b o R₇R₈ pueden formar juntos un substituyente cíclico;

t es 0, 1, 2 ó 3,

R₇ y R₈ son seleccionados independientemente cada uno de hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, ariloxi substituido o no substituido o halógeno;

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Hemos encontrado que los compuestos con una estructura tipo bencilo en la posición 4 y un grupo voluminoso que comprende un anillo o anillos aromáticos en la posición 2 de las tiadiazolidinonas interaccionan óptimamente con la enzima GSK-3 mientras que al mismo tiempo presentan potencialmente buenas cualidades como medicamento.

Otra clase preferida de compuestos es aquella en que el substituyente en posición 4 de la TDZD es un grupo bencilo no substituido.

De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según la fórmula (I), o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, y un excipiente, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida la formulación es oral.

La presente invención está también dirigida al uso de los compuestos arriba definidos en la preparación de un medicamento, preferiblemente para una enfermedad o condición mediadas por GSK-3.

De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere al uso de los compuestos arriba definidos como reactivos para ensayos biológicos, preferiblemente como un reactivo para la inhibición de GSK-3.

De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto...

1. Un compuesto de fórmula general (I)

en la cual:

R₁ es un grupo que se selecciona de

R_a, R_b, R₂, R₃, R₄, R₅ y R₆ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido, -COR₇, -C(O)OR₇, -C(O)NR₇R₈, -C=NR₇, -CN, -OR₇, -OC(O)R₇, -S(O)_t-R₇, -NR₇R₈, -NR₇C(O)R₈, -NO₂, -N=CR₇R₈ o halógeno,

donde R_a y R_b juntos pueden formar un grupo =O, y donde cualquier par R_aR₂, R₂R₃, R₃R₄, R₄R₅, R₅R₆, R₆R_b o R₇R₈ pueden formar juntos un substituyente cíclico;

t es 0, 1, 2 ó 3,

R₇ y R₈ son seleccionados independientemente cada uno de hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, ariloxi substituido o no substituido o halógeno;

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde ambos R_a y R_b son H.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 donde R₂, R₃, R₄, R₅ y R₆ son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, -COR₇, -C(O)OR₇, -OR₇, -NR₇R₈, o halógeno, donde R₇ y R₈ son como definidos en la reivindicación 1.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, donde R₂, R₃, R₄, R₅ y R₆ son H.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo como reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que comprende reaccionar un isotiocianato substituido con bencilo de formula II

con un compuesto de fórmula R₁-N=C=O, en donde R_a, R_b, y R₁-R₆ son como definidos en la reivindicación 1.

15. Un procedimiento según la reivindicación 14 que comprende la reacción:

donde R₁ es como definido en la reivindicación 1.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16 para administración oral.

18. Uso de un compuesto como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en la preparación de un medicamento.

19. Uso según la reivindicación 18 donde el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por GSK-3.

20. Uso según la reivindicación 19 donde la enfermedad o condición es diabetes, condiciones asociadas con diabetes, condiciones neurodegenerativas crónicas incluyendo demencias tales como Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefálico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, Enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, Enfermedad de Huntington, demencia asociada a SIDA, esclerosis amiotrófica lateral, esclerosis múltiple y enfermedades neurotraumáticas tales como apoplejía aguda, epilepsia, desordenes del estado anímico, tales como depresión, esquizofrenia y desórdenes bipolares, promoción de la recuperación funcional post-apoplejía, hemorragia cerebral, tal como la causada por una angiopatía amiloide cerebral solitaria, pérdida del cabello, obesidad, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hipertensión, síndrome del ovario poliquístico, síndrome X, isquemia, daño cerebral, daño cerebral traumático, cáncer, leucopenia, Síndrome de Down, Enfermedad de Cuerpos de Lewy, inflamación, enfermedades inflamatorias crónicas, cáncer y enfermedades hiperproliferativas tales como hiperplasias e inmunodeficiencia.

21. Uso según la reivindicación 20 donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

22. Uso según la reivindicación 20 donde la enfermedad es diabetes de tipo II.

23. Uso según la reivindicación 20 donde la enfermedad es depresión.

24. Uso según la reivindicación 20 donde la enfermedad es daño cerebral.

25. Uso según la reivindicación 20 donde la enfermedad es parálisis supranuclear progresiva.

26. Uso de compuestos de fórmula (I) como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 como reactivos para ensayos biológicos, preferentemente como reactivos para la inhibición de GSK-3.