TERAPIA CON TOXINA BOTULINICA PARA ENFERMEDADES DE LA PIEL.

El uso de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de la piel seleccionada del grupo consistente en un neuroma,

dedo en martillo, dematofibroma, lunar, granuloma, o una queratosis

Terapia con toxina botulínica para enfermedades de la piel.

Antecedentes

La presente invención tiene que ver con métodos para el tratamiento de enfermedades de la piel. La presente invención tiene que ver en particular con métodos para el tratamiento de enfermedades de la piel mediante administración de una neurotoxina Clostridial a un paciente.

Enfermedades de la piel

La piel (sinónimo cutis) es una membrana protectora que cubre el cuerpo y está compuesta de varias capas incluyendo la epidermis y el tilomaium. Una enfermedad de la piel es una anomalía o un crecimiento anormal de piel y puede ocurrir en cualquier lugar del cutis tal como una mano, un pie o el rostro del paciente. Algunas enfermedades de la piel son más prevalente en lugares sujetos a presión, desgaste o peso tales como los pies. Una enfermedad de la piel puede ser una verruga, juanete, callo, tiloma, úlcera, neuroma, dedo del pie en martillo, dermatofibroma, queloma, mola (tal como la típica mola o nevo displástico), granuloma (tal como granuloma piógeno) y un queratoma (tal como un queratoma seborreico).

Un juanete es una hinchazón localizada ya sea en la cara dorsal de la primera articulación metarsofalangeal del pie y puede ser causado por una verruga inflamada. Una verruga es un saco cerrado lleno de fluido que se puede formar en un área sujeta a fricción. Un juanete puede deberse a un hallux valgus el cual es una desviación de la punta del dedo gordo del pie hacia el exterior del mismo. Esto puede causar que el primer metatarso y el dedo gordo formen un ángulo anormal hacia la izquierda. Un juanete se puede desarrollar entonces en respuesta a la presión de un zapato estrecho en el punto de este ángulo.

Un callo es una almohadilla protectora del cutis conformada por una capa superior de piel gruesa la cual se forma debido al roce repetido de la piel en dicho lugar. Una tiloma es un pequeño callo que se forma en la superficie superior de los dedos de los pies debido a presión o roce contra el zapato o contra otros dedos. Un tiloma también se puede formar debido a condiciones de dedo en forma de martillo que es una contracción anormal o pandeado del dedo gordo del pie debido a una dislocación parcial o total de una de las uniones de dicho dedo o del sitio donde este dedo se une con el resto del pie. A medida que el dedo se deforma puede rozar contra el zapato y la irritación resultante puede causar la formación de más piel y más gruesa (una tiloma) como respuesta protectora en ese sitio del cutis.

Una úlcera es una herida de la piel, de curación lenta. Una úlcera de etapa uno se caracteriza por un enrojecimiento de la piel sobre un área ósea. El enrojecimiento de la piel no desaparece al liberar la presión. Una úlcera de etapa dos se caracteriza por una ampolla, descascaramiento o quiebre de la piel. Hay una pérdida parcial de espesor de la piel que involucra las dos capas superiores de la misma. Una úlcera de etapa tres exhibe piel quebrada y algunas veces sangrado. Se da una pérdida total del espesor de la piel que involucra tejido subcutáneo. Finalmente, una úlcera de etapa cuatro se caracteriza por un rompimiento en la piel que involucra a la piel, el músculo, tendón y hueso y que a menudo se asocia con infecciones óseas (osteomielitis). Las úlceras pueden ser debilitantes y dolorosas.

Las verrugas son crecimientos no cancerosos de la piel debidos a infección de la capa superior por un papilomavirus. Las verrugas son usualmente de color piel y pueden sentirse ásperas al tacto pero pueden ser oscuros, planas y suaves. Existen diferentes clases de verrugas incluyendo las verrugas comunes, verrugas del pie (plantares) y verrugas planas. Una verruga plantar es una pequeña lesión de la piel que parece un callo y se encuentra en la parte inferior del pie o dedos de los pies.

Un neuroma es una hinchazón o cicatrización de un pequeño nervio que se conecta a dos dedos y provee la sensación a los mismos. Los síntomas de un neuroma pueden incluir dolor o adormecimiento que usualmente afecta al tercero y cuarto. Los neuromas frecuentemente inician con un adormecimiento o tersura del empeine del pie.

Las terapias corrientes para los problemas de la piel incluyen el uso de varios productos farmacéuticos tópicos o sistémicos y/o cirugía para retirar el problema. Los productos farmacéuticos típicamente presentan problemas laterales indeseables y, desafortunadamente, puede darse niveles significativos de recurrencia del problema cutáneo (recrecimiento) luego de la cirugía, así como la posibilidad de infección.

Toxina Botulínica

El género clostridio tiene más de ciento veintisiete especies agrupadas de acuerdo a su morfología y funciones. La bacteria anaeróbica clostridio botulínico gram positiva produce una potente neurotoxina polipeptídica, la toxina botulínica, la cual causa una enfermedad neuroparalítica en humanos y animales conocida como botulismo. Las esporas del clostridio botulínico se encuentran en el suelo y pueden crecer en contenedores de alimentos inadecuadamente esterilizados y sellados de conservas caseras, lo cual es la causa de muchos casos de botulismo. Los efectos del botulismo aparecen 18 a 36 horas después de ingerir los alimentos infectados con cultivos o esporas de clostridio botulínico. La toxina botulínica puede pasar aparentemente no atenuada a través del tracto digestivo y atacar las neuronas motrices periféricas. Los síntomas de intoxicación con toxina botulínica pueden progresar desde dificultad para caminar, tragar y hablar a parálisis del tracto respiratorio y muerte.

La toxina botulínica tipo A es el agente biológico natural más letal conocido por el hombre. Cerca de 50 picogramos de una toxina botulínica tipo A comercialmente disponible (complejo neurotoxina purificado, Allergan, Inc., Irving, California BOTOX® en viales de 100 unidades) tienen una DL₅₀ en ratones (e.j. 1 unidad). Una unidad de BOTOX® contiene cerca de 50 picogramos (cerca de 56 atomoles) de complejo toxina botulínica tipo A. Es interesante que, en una base molar, el complejo toxina botulínica A es cerca de 1,8 billones de veces más letal que la difteria, cerca de 600 millones de veces más letal que el cianuro de sodio, cerca de 30 millones de veces más letal que la toxina de la cobra y cerca de 12 millones de veces más letal que el cólera. Singh, Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins, páginas 63-84 (capítulo 4) de Natural Toxins II, editado por B. R. Singh et al., Plenum Press, Nueva York (1976) (donde la DL₅₀ indicada de toxina botulínica tipo A de 0,3 ng equivalente a 1 U se corrige por el hecho de que cerca de 0,05 ng de BOTOX® equivale a 1 unidad). Una unidad (U) de toxina botulínica se define como la DL₅₀ luego de inyección intraperitoneal a ratones hembras Swiss Webster con pesos entre 18 y 20 gramos cada una.

¹Disponible en Allergan, Inc., de Irvine, California, bajo el nombre comercial BOTOX® en viales de 100 unidades).

Se han caracterizado siete neurotoxinas botulínicas generalmente diferentes desde el punto de vista inmunológico. Estas son respectivamente los serotipos de neurotoxina botulínica A, B, C1, D, E, F y G cada una de las cuales se distingue por neutralización con anticuerpos de tipo específicos. Los diferentes serotipos de la toxina botulínica varían en las especies animales que afectan y en la severidad y duración de la parálisis que provocan. Por ejemplo, se ha determinado que el tipo de toxina botulínica A es 500 veces más potente, medido por la rata de parálisis producida en ratas, que la toxina botulínica tipo B. Adicionalmente, se ha determinado que la toxina botulínica tipo B no es tóxica en primates a una dosis de 480 U/kg que es aproximadamente 12 veces la DL₅₀ para la toxina botulínica tipo A en primates. Moyer et al., Botulinum Toxin Type B: Experimental and Clinical Experience, en capitulo 6, páginas 71-85 de "Therapy With Botulinum Toxin", editado por Jankovic, J. et al. (1994), Marcel Dekker, Inc. La toxina botulínica que aparentemente se une con gran afinidad a neuronas motrices colinérgicas es translocada a la neurona y bloquea la liberación de acetilcolina. Una captación adicional puede ocurrir a través de receptores de baja afinidad así como por fagocitosis y pinocitosis.

Independientemente del serotipo, el mecanismo molecular de la intoxicación con la toxina parece ser similar y parece involucrar al menos tres pasos o estadios. En el primer paso del proceso la toxina se une a la membrana presinaptica de la neurona objetivo a través de una interacción específica entre...

1. El uso de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de la piel seleccionada del grupo consistente en un neuroma, dedo en martillo, dematofibroma, lunar, granuloma, o una queratosis.

2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, donde la toxina botulínica es una toxina botulínica tipo A, B, C, D, E, F o G.

3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, donde la toxina botulínica es una toxina botulínica tipo A.

4. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, donde la toxina botulínica es administrada en una cantidad entre de 1 unidad y alrededor de 3000 unidades.

5. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, donde la administración es por administración tópica o subcutánea de la toxina botulínica.