Un compuesto de fórmula estructural:

Profármacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos.

1. Referencia cruzada

Esta Solicitud reivindica el beneficio bajo 35 U.S.C. NAK119(e) de la Solicitud provisional Serie nº 60/645.424, presentada el 19 de enero de 2005, y la Solicitud provisional Serie nº 60/654.620, presentada el 18 de febrero de 2005.

2. Campo

La presente descripción se refiere a profármacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina biológicamente activos, a compuestos farmacéuticos que comprenden los profármacos, y a los profármacos y composiciones para uso en una variedad de contextos, tales como en el tratamiento o prevención de diversas enfermedades.

3. Antecedentes

La reticulación de los receptores Fc, tales como el receptor de elevada afinidad por IgE (FcvarepsilonRI) y/o el receptor de elevada afinidad por IgG (Fc?RI), activa una cascada de señalización en mastocitos, basófilos y otras células inmunitarias que da como resultado la liberación de mediadores químicos responsables de numerosos sucesos adversos. Por ejemplo, tal reticulación conduce a la liberación de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad anafiláctica de tipo I (inmediata), tales como histamina, desde los sitios de almacenamiento en gránulos vía la desgranulación. También conduce a la síntesis y liberación de otros mediadores, incluyendo leucotrienos, prostaglandinas y factores activadores de plaquetas (PAF), que desempeñan papeles importantes en reacciones inflamatorias. Mediadores adicionales que se sintetizan y se liberan con la reticulación de receptores Fc incluyen citocinas y óxido nítrico.

La cascada o cascadas de señalización activadas por la reticulación de receptores Fc tales como FcvarepsilonRI y/o Fc?RI comprenden un conjunto de proteínas celulares. Entre los propagadores de señales intracelulares más importantes están las tirosina cinasas. Y, una tirosina cinasa importante implicada en las rutas de transducción de señales asociadas con la reticulación de los receptores FcvarepsilonRI y/o Fc?RI, así como otras cascadas de transducción de señales, es Syqu cinasa (véase Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362 para un repaso).

Los mediadores liberados como resultado de la reticulación de los receptores FcvarepsilonRI y Fc?RI son responsables de, o desempeñan papeles importantes en, la manifestación de numerosos sucesos adversos. Recientemente se han descubierto diversas clases de compuestos de 2,4-pirimidindiamina que inhiben las cascadas de señalización de FcvarepsilonRI y/o Fc?RI, y que tienen una miríada de usos terapéuticos. Véanse, por ejemplo, la Solicitud U.S. Serie nº 10/355.543 presentada el 31 de enero de 2003 (documento US 2004/0029902A1), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (documento WO 03/063794), Solicitud U.S. Serie nº 10/631.029 presentada el 9 de julio 2003 (documento US 2007/0060603), Solicitud Internacional Serie nº PCT/US03/24087 (documento WO 2004/014382), Solicitud U.S. Serie nº 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049), y la Solicitud Internacional Serie nº PCT/US2004/24716 (documento WO 2005/016893). Aunque muchos de estos compuestos muestran buenas propiedades de biodisponibilidad, en algunos casos puede ser deseable personalizar su solubilidad u otras propiedades de forma que se optimice su biodisponibilidad vía rutas específicas de administración.

4. Sumario

La presente invención proporciona un compuesto que tiene de fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal.

La presente descripción describe profármacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina que tienen una miríada de actividades biológicas, y por tanto de usos terapéuticos, composiciones que comprenden los profármacos, métodos e intermedios útiles para sintetizar los profármacos, y métodos de uso de los profármacos en una variedad de contextos in vitro e in vivo, incluyendo el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas, al menos en parte, por la activación de las cascadas de señalización de los receptores Fc.

Los profármacos descritos generalmente comprenden un compuesto de 2,4-pirimidindiamina biológicamente activo que está sustituido en el átomo de nitrógeno de uno o más grupos amina primaria o secundaria con un progrupo R^p que se metaboliza o se transforma de otro modo en condiciones de uso para producir la 2,4-pirimidindiamina activa. En algunas realizaciones, el progrupo R^p es un progrupo que contiene fósforo. En algunas realizaciones, el progrupo incluye un grupo o resto que es metabolizado en las condiciones de uso para producir un intermedio a-hidroximetílico, a-aminometílico o a-tiometílico inestable, el cual entonces es metabolizado in vivo adicionalmente para producir el fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo. En algunas realizaciones, el progrupo incluye un resto a-hidroxialquílico, a-aminoalquílico o a-tioalquílico, por ejemplo un resto a-hidroximetílico, a-aminometílico, a-tiometílico, que se metaboliza en las condiciones de uso para producir el fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el progrupo R^p tiene la fórmula CR^dR^d-AR³, en la que cada R^d se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, ciano, alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo (C1-C20), arilalquilo (C7-C30) opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo de 6-30 miembros opcionalmente sustituido, en los que cada sustituyente opcional se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroalquilo, o, como alternativa, los dos R⁴ se toman junto con el átomo de carbono al que están enlazados para formar un cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono; A se selecciona de O, S y NR⁵⁰, en el que R⁵⁰ se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y cicloheteroalquilo, o, como alternativa, se combina con R³ y, junto con el nitrógeno al que están unidos, forma un anillo de tres a siete miembros; y R³ representa un grupo que se puede metabolizar in vivo para producir un grupo de la fórmula -CR^dR^d-AH, en la que R^d y A son como se define previamente.

La identidad de R³ no es crítica, con tal de que se pueda metabolizar en las condiciones deseadas de uso, por ejemplo en las condiciones ácidas encontradas en el estómago, y/o mediante enzimas encontradas in vivo, para producir un grupo de la fórmula -CR^dR^d-AH, en la que A y R^d son como se define previamente. De este modo, los expertos apreciarán que R³ puede comprender virtualmente cualquier grupo protector de hidroxilo, amina o tiol conocido o por descubrir. Los ejemplos no limitantes de grupos protectores adecuados se pueden encontrar, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2ª Ed., John Wiley & Sons, New Yorqu, 1991 (especialmente páginas 10-142 (alcoholes), 277-308 (tioles) y 309-405 (aminas)).

En una realización específica, R³ incluye, junto con A un éter, un tioéter, un sililéter, un sililtioéter, un éster, un tioéster, una amida, un carbonato, un tiocarbonato, un carbamato, un tiocarbamato, o una unión de tipo urea, -OCH₂SO₃R, en la que R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo o una sal metálica (por ejemplo, sodio, litio, potasio); -GCH₂⁺N(R⁵¹)₃M^-, en el que G está ausente, -OPO₃-, OSO₃- o -CO₂-, R⁵¹ es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilalquilo, y M^- es un contraión, habitualmente un ion haluro o similar (acetato, sulfato, fosfato, etc.). Realizaciones ejemplares específicas incluyen, pero no se limitan a, progrupos R^p en los que R³ se selecciona de R^f, -C(O)R^f,-C(O)OR^f,-C(O)NR^f y -SiR^fR^fR^f, en los que cada R^f se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroalquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo inferior...

1. Un compuesto de fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato, solvato, o N-óxido del compuesto o sal.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que es una sal farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto de la reivindicación 2, que está en forma de un hidrato.

4. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, que es una sal de metal alcalino.

5. El compuesto de la reivindicación 4, que es una sal mono- o disódica.

6. El compuesto de la reivindicación 5, que es una sal disódica.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es

en agua.

8. El compuesto de la reivindicación 4, que es una sal mono- o dipotásica.

9. El compuesto de la reivindicación 8, que es una sal dipotásica.

10. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, que es una sal de metal alcalino-térreo.

11. El compuesto de la reivindicación 10, que es una sal monocálcica.

12. El compuesto de la reivindicación 10, que es una sal monomagnésica.

13. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, que es una sal mono- o dialquilamínica.

14. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, que es una sal amónica.

15. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

16. Una composición según la reivindicación 15, adaptada para la administración oral.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para inhibir la desgranulación celular en un sujeto.

18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que el método es para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada de una enfermedad alérgica, cicatrización de bajo grado, una enfermedad asociada con destrucción tisular, una enfermedad asociada con inflamación tisular, inflamación y cicatrización.

19. El compuesto de la reivindicación 17, en el que el método es para tratar o prevenir artritis reumatoide.

20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para inhibir una actividad de una Syk cinasa en un sujeto.

21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para inhibir una cascada de transducción de señales de receptores Fc en un sujeto.

22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que el receptor Fc se selecciona de FcaRI, Fc?RI Fc?RIII y FcvarepsilonRI.

23. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto.

24. El compuesto de la reivindicación 23, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de enfermedades autoinmunitarias que son denominadas frecuentemente como trastornos autoinmunitarios de un solo órgano o de un solo tipo celular, y trastornos autoinmunitarios que son denominados frecuentemente como trastorno autoinmunitario sistémico.

25. El compuesto de la reivindicación 23, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica autoinmunitaria, gastritis atrófica autoinmunitaria de anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmunitaria, oftalmia simpática, miastenia grave, enfermedad de Grave, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva crónica, colitis ulcerosa, glomerulopatía membranosa, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistémica, panarteritis nudosa, esclerosis múltiple y penfigoide ampolloso.

26. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, para uso en un método que comprende la administración oral del compuesto.